OMIM Entry – % 100070 – ANEURISM AORTIC, FAMILIAL ABDOMINAL, 1; AAA1

TEXT

Anevrismul aortic abdominal este o afecțiune multifactorială cu factori de risc genetici și de mediu multipli. Tulburarea poate apărea ca parte a unui sindrom ereditar sau în mod izolat (rezumat de Kuivaniemi et al., 2003).

Heterogenitatea genetică a anevrismului de aortă abdominală

Loci cartografiați pentru anevrismul de aortă abdominală includ AAA1 pe cromozomul 19q13; AAA2 (609782) pe cromozomul 4q31; AAA3 (611891) pe cromozomul 9p21; și AAA4 (614375) pe cromozomul 12q13.

Loosemore și colab. (1988) au descris 2 frați cu anevrism aortic abdominal la vârstele de 58 și 62 de ani, al căror tată a decedat prin ruptură de anevrism aortic abdominal la vârsta de 72 de ani. Alți patru frați au murit de infarct miocardic la vârste cuprinse între 47 și 61 de ani. Loosemore et al. (1988) au sugerat că o deficiență de colagen de tip III (vezi 120180) ar putea sta la baza formării anevrismului. Proporția de colagen de tip III în biopsiile de piele de antebraț a fost citată ca reflectând cu exactitate proporția din aortă și s-a spus că a fost scăzută la frați.

Ward (1992) a căutat asocierea arterelor periferice dilatate cu boala anevrismală aortică prin măsurarea diametrelor arterelor femurală comună, poplitee, brahială, carotidă comună, carotidă internă și carotidă externă prin scanare duplex cu flux colorat la 30 de subiecți de control și 36 de pacienți cu anevrism aortic potriviți pentru vârstă, sex, obiceiuri de fumat și hipertensiune arterială. Diametrul mediu al arterelor periferice a fost semnificativ mai mare la pacienții cu anevrism aortic decât la martori la toate locurile de măsurare. Dilatarea arterelor periferice a fost identificată în locuri care sunt rareori, sau chiar niciodată, implicate în ateroscleroză. Ward (1992) a concluzionat că există o diateză de dilatare generalizată în boala anevrismală aortică care poate să nu aibă legătură cu ateroscleroza.

În studiul lui Verloes et al. (1995), cazurile familiale de sex masculin au prezentat o vârstă la ruptură semnificativ mai precoce și o rată de ruptură mai mare în comparație cu cazurile sporadice de sex masculin, precum și o tendință (p mai mică de 0,05) spre o vârstă mai precoce de diagnosticare.

AAA apare în rândul a aproximativ 1,5% din populația masculină în vârstă de peste 50 de ani. Mai multe studii au indicat o frecvență crescută în rândul rudelor de gradul întâi ale pacienților cu AAA. Anevrismele arterelor periferice (femurale, poplitee și iliace izolate) sunt mai puțin frecvente decât anevrismele aortice (Lawrence et al., 1995), iar arteriomegalia (boala anevrismală difuză) este chiar mai puțin frecventă (Hollier et al., 1983). Anevrismele periferice și arteriomegalia prezintă un risc ridicat de complicații, cum ar fi ruptura, embolia sau tromboza.

Tilson și Seashore (1984) au raportat 50 de familii în care anevrismul de aortă abdominală apăruse la 2 sau mai multe rude de gradul întâi, în principal bărbați. În 29 de familii, mai mulți frați și surori (până la 4) au fost afectați; în 2 familii, 3 generații au fost afectate; iar în 15 familii, persoane din 2 generații au fost afectate. Au fost observate trei genealogii complexe: una în care au fost afectați ambii părinți și 3 fii; una în care au fost afectați un bărbat și unchiul său patern; și una în care au fost afectați un bărbat și tatăl și unchiul său străbunic matern. În familiile cu „o singură generație”, au existat 3 familii cu numai femei afectate, inclusiv un set de gemeni identici. Autorii au concluzionat că, dacă o singură genă este responsabilă, este probabil ca aceasta să fie autosomală, dar că nu poate fi exclus un mecanism multigenic.

Clifton (1977) a raportat 3 frați afectați.

În Carolina de Nord, Johnson et al. (1985) au constatat că bărbații albi au o frecvență a anevrismului aortic abdominal de aproximativ 3 ori mai mare decât la bărbații de culoare, la femeile de culoare sau la femeile albe; toate cele 3 grupuri din urmă au avut frecvențe aproximativ comparabile. Frecvența a fost stabilită printr-un studiu al autopsiilor și un studiu al tomografiilor computerizate abdominale la subiecții cu vârsta de peste 50 de ani.

Johansen și Koepsell (1986) au comparat istoricul familial a 250 de pacienți cu anevrism aortic abdominal cu cel a 250 de subiecți de control. Dintre subiecții de control, 2,4% au raportat o rudă de gradul întâi cu anevrism, comparativ cu 19,2% dintre pacienții cu anevrism aortic abdominal. Acest lucru a fost considerat ca reprezentând o creștere estimată de 11,6 ori a riscului de anevrism aortic abdominal în rândul persoanelor cu o rudă de gradul întâi afectată. Autorii au sugerat că un screening neinvaziv pentru depistarea precoce a anevrismului aortic abdominal ar putea fi justificat la rudele persoanelor afectate.

Prin screening ecografic, Collin și colab. (1988) au descoperit un anevrism aortic abdominal la 5,4% dintre bărbații cu vârste cuprinse între 65 și 74 de ani, iar la 2,3% dintre bărbații din această grupă de vârstă anevrismul avea un diametru de 4 cm sau mai mare.

Borkett-Jones și colab. (1988) au ridicat la 4 numărul de seturi raportate de gemeni identici concordanți pentru anevrism aortic abdominal. Într-un studiu prospectiv de 9 ani asupra a 542 de pacienți consecutivi operați pentru anevrism de aortă abdominală, Darling et al. (1989) au constatat că 82 (15,1%) aveau o rudă de gradul întâi cu anevrism, comparativ cu 9 (1,8%) din grupul de control format din 500 de pacienți de vârstă și sex similare fără anevrism. Pacienții cu anevrism aortic abdominal familial aveau mai multe șanse de a fi femei (35% față de 14%), iar bărbații cu anevrism aortic abdominal familial aveau tendința de a fi cu aproximativ 5 ani mai tineri decât femeile. Nu s-a constatat nicio diferență semnificativă între pacienții cu anevrism aortic abdominal nefamilial și familial în ceea ce privește extinderea anatomică, multiplicitatea, boala ocluzivă asociată sau grupa sanguină. Riscul de ruptură a fost puternic corelat cu boala familială și cu prezența unui membru de sex feminin cu anevrism (63% vs 37%). Darling et al. (1989) au sugerat termenul de „sindromul văduvei negre” din cauza semnificației sinistre a prezenței unei femei afectate în familie.

Pe baza unui studiu al rudelor de gradul întâi a 91 de probanzi, Majumder et al. (1991) au respins modelul nongenetic și au concluzionat că cel mai parcimonios model genetic este acela că susceptibilitatea la anevrism aortic abdominal este determinată de o genă recesivă la un locus major autozomal dialelic.

Fitzgerald și colab. (1995) au evaluat incidența anevrismului de aortă abdominală la frații a 120 de pacienți cunoscuți ca având AAA. S-a constatat că 12% dintre frați au avut un anevrism, inclusiv 22% dintre frații de sex masculin, dar numai 3% dintre frații de sex feminin. Frații de sex masculin cu hipertensiune arterială au fost mai predispuși să aibă AAA.

În studiul lui Verloes et al. (1995), riscul relativ pentru frații de sex masculin ai unui pacient de sex masculin a fost de 18. Analiza de segregare cu modelul mixt a dat efectul unei singure gene cu moștenire dominantă ca fiind cea mai probabilă explicație pentru apariția familială. Frecvența alelei morbide a fost de 1:250, iar penetranța sa legată de vârstă nu a fost mai mare de 0,4.

Ca parte a unei revizuiri a anevrismului aortic abdominal ca proces multifactorial, Henney (1993) a trecut în revistă studiile familiale și genetica moleculară. Într-o analiză axată pe aspectele chirurgicale, Ernst (1993) a comentat că „există puțin sprijin pentru ateroscleroză ca fiind cauza unitară… mai mulți factori par să aibă un rol important, inclusiv gruparea familială…”.

Prin chestionare și anchete telefonice, Verloes et al. (1995) au colectat date familiale despre 324 de probanzi cu anevrism aortic abdominal și au determinat pedigree-uri multigeneraționale pe 313 familii, inclusiv 39 cu mai mulți pacienți afectați. Au existat 276 de cazuri sporadice (264 bărbați; 12 femei); 81 de cazuri aparțineau unor pedigree-uri multiplex (76 bărbați; 5 femei).

Baird et al. (1995) au colectat informații de la 126 de probanzi cu anevrism de aortă abdominală și 100 de controale (pacienți operați de cataractă) privind AAA. Din 427 de frați ai probandelor, 19 (4,4%) aveau AAA probabil sau sigur, comparativ cu 5 (1,1%) din 451 de frați ai controalelor. Riscurile cumulative pe parcursul vieții de AAA la vârsta de 83 de ani au fost de 11,7% și, respectiv, 7,5%. Riscul de AAA a început la o vârstă mai timpurie și a crescut mai rapid pentru frații fraților probandelor decât pentru frații controalelor. Comparația riscurilor, bazată pe rezultatele screeningului ecografic al celor 54 de frați proband și al celor 100 de controale, accesibile din punct de vedere geografic, a arătat un model similar. AAA a fost descoperit la ecografie la 10 frați ai fraților probandelor, adică 19%, comparativ cu 8% dintre controale.

Lawrence et al. (1998) au construit arborete genealogice pentru rudele de gradul întâi a 140 de pacienți care au primit diagnosticul de anevrism arterial periferic, arterioamegalie sau AAA din 1988 până în 1996 în Salt Lake City, Utah. Pacienții cu anevrism arterial periferic (n = 40) au avut o rată de incidență familială de 10% (4 din 40) a unui anevrism, pacienții cu AAA (n = 86) au avut o rată de incidență familială de 22% (19 din 86), iar pacienții cu arterioamegalie (n = 14) au avut o rată de incidență familială de 36% (5 din 14). AAA a fost anevrismul diagnosticat cel mai frecvent în rândul rudelor de gradul întâi (86%; 24 din 28). Majoritatea anevrismelor (85%) au apărut în rândul bărbaților. Lawrence et al. (1998) au sugerat că rudele pacienților cu AAA, anevrism arterial periferic sau arterioamegalie pot fi depistate prin intermediul unui examen fizic pentru boala anevrismală periferică. Screeningul prin intermediul examenului ecografic al aortei ar trebui să se limiteze la rudele de gradul întâi ale pacienților cu anevrism aortic sau arterioamegalie.

Rossaak et al. (2000) au citat o incidență familială de 11 până la 20% pentru AAA.

Kuivaniemi et al. (2003) au identificat 233 de familii cu cel puțin 2 indivizi diagnosticați cu anevrism aortic abdominal. Familiile proveneau din 9 naționalități diferite, dar toate erau albe. În aceste familii au existat 653 de pacienți cu anevrism, cu o medie de 2,8 cazuri pe familie. Cele mai multe dintre familii erau mici, cu doar 2 persoane afectate. Au existat, totuși, 6 familii cu 6, 3 cu 7 și 1 cu 8 indivizi afectați. Majoritatea probandelor (82%) și a rudelor afectate (77%) erau de sex masculin, iar cea mai frecventă relație de rudenie cu probandul era cea de frate. Majoritatea familiilor (72%) păreau să prezinte un tipar de moștenire autosomal recesiv, în timp ce în 58 de familii (25%), anevrismele aortice abdominale au fost moștenite într-o manieră autosomal dominantă, iar în 8 familii, agregarea familială a putut fi explicată prin moștenire autosomal dominantă cu penetranță incompletă. În cele 66 de familii în care anevrismele aortice abdominale au fost moștenite într-o manieră dominantă, au fost identificate 141 de transmisiuni ale bolii de la o generație la alta, iar transmisiunile de la bărbat la bărbat, de la bărbat la femeie, de la femeie la bărbat și de la femeie la femeie au avut loc în 46%, 11%, 32% și, respectiv, 11%. Kuivaniemi et al. (2003) au concluzionat că anevrismul aortic abdominal este o afecțiune multifactorială cu factori de risc genetici și de mediu multipli.

Newman et al. (1994) și alții au indicat un rol al metaloproteinazelor matriciale (MMPs) în stadiul final al AAA. Activitatea MMP este controlată îndeaproape de echilibrul dintre activatorii săi, cum ar fi plasmina, și inhibitorii săi. O mutație care reduce transcrierea inhibitorului activatorului de plasminogen (PAI1; 173360) ar duce la o creștere a activității activatorului de plasminogen tisular (PLAT; 173370). Aceasta, la rândul său, ar crește conversia plasminogenului inactiv (173350) în forma sa activă, plasmina, și ar crește activarea zimogenă a MMP-urilor. Jean-Claude și colab. (1994) au observat niveluri crescute de plasmină în AAA.

Este posibil ca anevrismele să se dezvolte datorită alterărilor structurale ale proteinelor din matricea extracelulară (ECM), cum ar fi elastina (130160), colagenii și proteoglicanii. Cu toate acestea, astfel de modificări ale colagenului de tip III (vezi 120180) s-au dovedit a fi cauze rare atât ale anevrismelor aortice abdominale, cât și ale anevrismelor intracraniene (vezi 105800). O altă alternativă este că enzimele care degradează moleculele structurale contribuie la formarea anevrismului. Metaloproteinazele matriciale (MMP) sunt enzime de degradare a țesutului conjunctiv care ar putea juca un rol în alterările structurale ale peretelui arterial prin degradarea colagenelor și a altor molecule ale matricei extracelulare. MMP3 (185250), MMP9 (120361) și PAI1 sunt prezente la niveluri crescute în anevrismele aortice abdominale (Yoon et al., 1999). Promotorii acestor gene conțin polimorfisme cu alele care prezintă activități transcripționale diferite in vitro.

Tromp et al. (2004) au determinat expresia relativă a MMP13 (600108) în eșantioane de țesut aortic de la 36 de pacienți care au fost supuși unor operații de reparare a anevrismului aortic abdominal și de la 20 de eșantioane de autopsie non-anevrismale. MMP13 a fost exprimată în toate părțile aortei, iar expresia sa a fost crescută în sacul anevrismal. În studii ulterioare, utilizând anticorpi specifici MMP13, Tromp și colab. (2004) au demonstrat că proteina MMP13 era prezentă în peretele anevrismal.

Yoshimura et al. (2005) au observat un nivel ridicat de JNK fosforilat (MAPK8; 601158) în țesutul uman AAA. Prin analiza prin microarray ADN a celulelor musculare netede vasculare aortice de șobolan, ei au demonstrat că Jnk programează un model de expresie genetică care sporește în mod cooperant degradarea matricei extracelulare, suprimând în același timp enzimele biosintetice ale ECM, cum ar fi Lox (153455) și Plod1 (153454). În celulele monocite-macrofage umane și în țesutul AAA, JNK a jucat un rol în secreția de MMP9. Inhibarea selectivă a Jnk in vivo nu numai că a prevenit dezvoltarea AAA, dar a provocat și regresia AAA stabilite în 2 modele de șoareci. Yoshimura et al. (2005) au concluzionat că JNK este o moleculă de semnalizare proximală în patogeneza AAA care acționează prin promovarea metabolismului anormal al ECM.

Există sugestii din mai multe surse că AAA și ateroscleroza pot fi boli diferite. În populația lor cu AAA, Rossaak et al. (2000) au constatat o incidență a diabetului zaharat de 6%. Aceștia au sugerat că această incidență relativ scăzută la pacienții cu AAA contrasta cu cea din boala aterosclerotică și a sprijinit ideea că aceste 2 afecțiuni sunt într-adevăr distincte. Asocierea aparentă a unui polimorfism PAI1 (4G/5G; 173360.0002) cu AAA familial (a se vedea GENETICA MOLECULARĂ) a fost o altă observație care a pus sub semnul întrebării ideea că ateroscleroza cauzează AAA: în timp ce varianta 4G a PAI1 prezintă un rol protector în AAA, aceasta este indezirabilă în contextul bolii coronariene și aterosclerozei (Harris, 2001).

Shibamura et al. (2004) au efectuat o scanare a întregului genom al AAA folosind o analiză de legătură între rude afectate (ARP) care a inclus covariate pentru a permite eterogenitatea genetică. Aceștia au găsit dovezi puternice de legătură (lod = 4,64) cu o regiune din apropierea markerului D19S433 la 51.88 cM pe cromozomul 19 cu 36 de familii (75 de ARP) atunci când se includ ca și covariate sexul și numărul de rude de gradul întâi afectate ale probandului. Aceștia au genotipat apoi 83 de familii suplimentare pentru aceiași markeri și au tipizat markeri suplimentari pentru toate familiile și au obținut un scor lod de 4,75 cu sexul, numărul de rude de gradul întâi afectate și interacțiunea acestora ca și covariate, în apropierea markerului D19S416 (58,69 cM).

În așteptare de confirmare

Elmore et al. (2009) au efectuat un studiu de asociere genomică la nivelul întregului teritoriu la 123 de cazuri de AAA și 112 martori potriviți pentru vârstă, sex și antecedente de fumat și au identificat 4 SNP asociate cu AAA în LD puternic în cadrul unui bloc haplotipic pe cromozomul 3p12.3. Unul dintre SNP-urile din această regiune, rs7635818, a fost genotipat la 502 cazuri de AAA și 736 de controale (p = 0,017) și la un set de replicare de 448 de cazuri și 410 controale (p = 0,013; p combinat = 0,0028 și OR combinat = 1,33); analiza în subsetul de 391 de cazuri și 241 de controale cu antecedente de fumat a arătat o asociere și mai puternică (p = 0,00041; OR, 1,80). Elmore et al. (2009) au observat că regiunea asociată cu AAA este situată la aproximativ 200 kbp în amonte de situl de început al transcripției genei CNTN3 (601325).

Asociații în curs de confirmare

Yoon et al. (1999) au efectuat studii de asociere folosind polimorfisme în genele MMP3 (185250), MMP9 (120361) și PAI1 (173360) și ADN izolat de la 47 de pacienți cu AAA, 57 de pacienți cu anevrism intracranian (IA) și 174 de controale, toți din Finlanda. Frecvența alelei 5A MMP3 (185250,0001) a fost ceva mai mare la pacienții cu AAA decât la grupul de control (p corectată = 0,0609), în timp ce frecvențele alelei MMP3 în grupul IA nu au fost diferite de cele ale controalelor. Aceste constatări au sugerat că alela MMP3 5A MMP3 mai activă din punct de vedere transcripțional ar putea fi un factor de risc genetic pentru AAA în rândul finlandezilor. Constatările au fost în concordanță cu studiile anterioare care au demonstrat niveluri mai ridicate de expresie a MMP3 în AAA decât în țesuturile de control. Yoon et al. (1999) au constatat că genotipurile PAI1 și MMP9, inclusiv polimorfismul PAI1 4G/5G (173360.0002), nu au fost asociate cu anevrismele.

Notând că varianta 5G a polimorfismului PAI1 4G/5G este asociată cu o mai mică inhibiție a activatorilor de plasminogen și, în consecință, cu o conversie crescută a plasminogenului în plasmină și o activare crescută a MMP-urilor, Rossaak et al. (2000) au studiat raporturile dintre genotipurile 4G:5G la 190 de pacienți cu AAA, inclusiv 39 de pacienți cu antecedente familiale puternice, și 163 de controale, și au constatat că 26% dintre pacienții cu AAA familial erau homozigoți 5G, comparativ cu 13% din populația de control. Frecvența alelei 4G a fost de 0,47 la pacienții cu AAA familial, comparativ cu 0,62 la pacienții nefamiliali (P = 0,02) și 0,61 la populația de control (p = 0,03).

Histologic, AAA-urile se caracterizează prin semne de inflamație cronică, remodelare distructivă a matricei extracelulare și epuizare a celulelor musculare netede vasculare (Steinmetz et al., 2003). Ogata et al. (2005) au emis ipoteza că genele implicate în aceste evenimente ar putea să găzduiască modificări și să facă indivizii mai susceptibili la anevrisme. Ei au analizat 387 de persoane caucaziene cu AAA și 425 de controale pentru 14 polimorfisme în 13 gene candidate și au găsit o asociere semnificativă între variația în gena TIMP1 (305370) și AAA la bărbații fără antecedente familiale (p = 0,0047 pentru nt+434 și p = 0,015 pentru rs2070584).

Baas et al. (2010) au realizat un studiu de asociere între SNP-urile din genele receptorilor TGF-beta TGFBR1 (190181) și TGFBR2 (190182) și AAA într-o populație olandeză. În etapa 1 de analiză a 376 de cazuri și 648 de controale, 3 dintre cele 4 SNP TGFBR1 și 9 dintre cele 28 de SNP TGFBR2 au avut o valoare p mai mică de 0,07. Genotiparea acestor SNP într-o cohortă independentă de 360 de cazuri și 376 de controale în stadiul 2 a confirmat asocierea (p mai mică de 0,05) pentru aceeași alelă a 1 SNP în TGFBR1 și 2 SNP în TGFBR2. Analiza comună a celor 736 de cazuri și 1.024 de controale a arătat asocieri semnificative din punct de vedere statistic ale acestor SNP-uri, care s-au menținut după corecția corespunzătoare pentru teste multiple (TGFBR1 rs1626340, OR = 1,32, IC 95% 1,11-1,56, p = 0,001; TGFBR2 rs1036095, OR = 1,32, IC 95% 1,12-1,54, p = 0,001; rs4522809, OR = 1,28, IC 95% 1,12-1,46, p = 0,0004). Baas et al. (2010) au concluzionat că variația genetică în TGFBR1 și TGFBR2 se asociază cu AAA în populația olandeză.