Potrivit Liber Pontificalis, s-a născut în Grecia și a fost filozof; cu toate acestea, acest lucru este incert și este contestat de istoricii occidentali moderni care susțin că autorii Liber Pontificalis l-au confundat cu cel al autorului contemporan Xystus, care a fost un student grec al pitagorismului.
Sixtus al II-lea a restabilit relațiile cu bisericile africane și orientale care fuseseră întrerupte de predecesorul său din cauza chestiunii botezului eretic ridicată de erezia novațianismului.
În timpul persecuțiilor sub împăratul Valerian în 258, numeroși episcopi, preoți și diaconi au fost executați. Papa Sixtus al II-lea a fost una dintre primele victime ale acestei persecuții, fiind decapitat la 6 august. A fost martirizat împreună cu șase diaconi – Januarius, Vincentius, Magnus, Stephanus, Felicissimus și Agapitus. Laurențiu al Romei, cel mai cunoscut diacon al său, a suferit martiriul la 10 august, la patru zile după episcopul său.
Sixtus este considerat de unii ca fiind autorul scrierii pseudo-cipriote Ad Novatianum, deși această opinie nu a găsit o acceptare generală. O altă compoziție scrisă la Roma, între 253 și 258, este în general acceptată ca fiind a sa.
.