Perampanel: Mecanism nou pentru managementul epilepsiei

În ciuda celui mai bun management medical cu medicamente anti-convulsivante disponibile, aproximativ 20-40 la sută dintre pacienții cu epilepsie rămân refractari la medicamentele antiepileptice disponibile.1 Prin urmare, au fost căutați agenți farmacologici mai noi cu mecanisme noi pentru a răspunde nevoilor nesatisfăcute. Perampanel (Fycompa. Eisai, Inc.) este disponibil de curând pentru utilizare în Statele Unite și este utilizat în Germania din septembrie 2012. Pe baza datelor din trei studii clinice randomizate, perampanel a fost aprobat pentru tratamentul adjuvant al pacienților care suferă de epilepsie parțială cu sau fără generalizare secundară și care au cel puțin 12 ani.1,2

MECANISM

Perampanel are un mecanism de acțiune nou. Perampanel (PER) este un agonist al receptorilor alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionic (AMPA), selectiv, necompetitiv, activ pe cale orală, primul din clasa sa.3 Receptorii AMPA sunt receptori excitatori ionotropi postsinaptici cu situsuri de legare a glutamatului.3 Se consideră că receptorii AMPA participă la inducerea convulsiilor prin sincronizarea semnalizării glutamatergice excitatorii.4 Studiile preclinice au constatat că perampanelul este eficient în prevenirea convulsiilor în modelele de convulsii parțiale și generalizate, inclusiv: modelul de electroșoc maxim, modelul de convulsii audiogene, modelul de convulsii induse de pentilentetrazol, modelul de kindling amigdaloidian și modelul de electroșoc de 6 Hz.1,4 In vitro, s-a constatat că perampanelul a inhibat creșterea calciului intracelular mediată de AMPA, care a fost dependentă de concentrație, ceea ce se crede că reduce excitabilitatea neuronală.4,5 Efectul perampanelului in vitro asupra receptorilor NMDA a fost prezent, dar nu a fost semnificativ.4 În modelele de șoareci de crize tonico-clonice generalizate și de crize de absență, PER s-a dovedit a fi mai puternic în prevenirea crizelor decât carbamazepina și valproatul de sodiu și au existat dovezi de sinergism cu fenitoina, carbamazepina și valproatul.4

EȘANTIE CLINICE

Sprijinul principal al aprobării PER a provenit din trei studii clinice de fază trei, identificate în mod specific ca fiind 304, 305 și 306. Aceste studii au fost utilizate pentru a identifica o doză minimă eficace și pentru a stabili un interval de doze eficace.7 Toate studiile au utilizat un grup experimental format din pacienți cu epilepsie refractară în ciuda a unul până la trei medicamente antiepileptice.5,6,7 Toate studiile au implicat o fază inițială de șase săptămâni pentru colectarea datelor de bază privind crizele, urmată de o fază de titrare de șase săptămâni și o fază de menținere de 13 săptămâni.5,6,7 Punctele finale au fost rata de răspuns de 50 % și modificarea procentuală a frecvenței crizelor.5,6,7

Trial 304. Trei sute optzeci și opt de pacienți au fost randomizați într-un raport 1:1:1:1 la 8 mg perampanel zilnic, 12 mg perampanel zilnic sau placebo. Modificarea procentuală mediană a frecvenței crizelor și rata de răspuns de 50% pentru grupul de 8 mg au fost de -26,3% și 37,6% și de -34,5% și 36,1% pentru grupul de 12 mg, care au arătat o îmbunătățire față de placebo.6

Trial 305. Trei sute optzeci și șase de pacienți au fost randomizați într-un raport de 1:1:1 la 8 mg de perampanel zilnic, 12 mg de perampanel zilnic sau placebo.7 Modificarea procentuală mediană a frecvenței crizelor și ratele de răspuns de 50% au fost de -30,5% și 33,3% pentru doza de 8 mg și de -33,9% și -17,6% pentru doza de 12 mg.7 Atât doza de 8 mg cât și cea de 12 mg au arătat o ameliorare față de placebo.7

Trial 306. Șapte sute șase pacienți au fost randomizați într-un raport de 1:1:1:1:1 la 2mg, 4mg, 8mg de perampanel zilnic sau placebo.5 Mediana modificării procentuale a frecvenței crizelor și ratele de răspuns de 50% au fost: -13,6% și 20,% pentru doza de 2mg, -23,3%, 28,5% pentru doza de 4mg și -30,8% și 34,9% pentru doza de 8mg.5 Răspunsurile au fost semnificative în comparație cu placebo pentru dozele zilnice de 4mg și 8mg.5 Doza de 2mg nu a fost diferită din punct de vedere statistic în comparație cu placebo.5

În total, aceste studii susțin o reducere a poverii convulsiilor în funcție de doză pentru PER la doze de 4-12mg pe zi.

FARMACOLOGIE

PER are un timp de înjumătățire lung, de 70-120 de ore, ceea ce permite o dozare o dată pe zi.1,2,5 Doza recomandată variază de la 4-12 mg pe baza studiilor clinice menționate mai sus.1,2 PER se absoarbe rapid și complet în urma administrării orale.1 Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în termen de 14 zile de la administrarea orală.5 Legătura cu proteinele este de 95%.1 PER are un metabolism semnificativ prin intermediul sistemului p450, prin urmare; concentrația de PER poate fi redusă semnificativ în prezența unor inductori p450, cum ar fi fenitoina sau carbamazepina.1,2 Cu toate acestea, nu se consideră că PER afectează concentrația plasmatică a altor medicamente antiepileptice. La modelele animale, nu a existat un impact semnificativ asupra fertilității și nici nu au fost identificate efecte teratogene.5 Inițierea tratamentului cu perampanel necesită o titrare etapizată. Doza inițială de PER este de 2 mg pe zi pentru pacienții care nu iau AED inductoare și de 4 mg pe zi pentru pacienții care iau agenți inductori. PER poate fi crescut cu 2mg săptămânalpână la o doză totală de 12mg pe zi, în funcție de tolerabilitate și de controlul convulsiilor.2 Titrarea trebuie să fie încetinită la pacienții vârstnici sau cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.2 PER nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică severă.2

Efecte secundare

Efectele secundare sunt în concordanță cu cele observate la alte medicamente antiepileptice și constau în principal în amețeli, somnolență, diplopie, ataxie.2 În timpul celor trei studii de tratament de fază III, cele mai frecvente reacții adverse apărute în urma tratamentului au fost amețeală, somnolență, ataxie, cefalee și iritabilitate.5,6,7 Înrăutățirea crizelor, definită ca fiind >50% mai mare comparativ cu valoarea inițială, a fost observată la 8-11% dintre pacienții tratați cu 2-12 mg de PER, comparativ cu o creștere de 10-15% în grupurile placebo.5,6 S-a observat o creștere în greutate peste cea a populației placebo.6 Cu excepția creșterii în greutate, s-a observat că efectele adverse au fost dependente de doză.5,6,7 Amețeala și somnolența au fost cele mai frecvente efecte secundare care au determinat întreruperea tratamentului sau reducerea dozei.5,6 De remarcat în mod deosebit, având în vedere mecanismul de acțiune, efectele adverse psihiatrice nu au inclus evenimente comportamentale, cum ar fi cele observate în cazul intoxicației cu pcp.6 Cu toate acestea, efectele adverse psihiatrice au inclus insomnie, anxietate, agresivitate, stare confuzională și furie.6 Nu au fost observate modificări EKG semnificative.5

EXPERIENȚĂ LA DATA ACTUALITĂȚII

Perampanel a fost disponibil pentru utilizare în Germania înaintea SUA. Experiența timpurie cu 74 de pacienți cu perampanel adițional a fost raportată din septembrie 2012 până în iunie 2013.8 Această populație a fost observată ca fiind refractară la mai multe alte medicamente, la chirurgia epilepsiei și la neuro-stimulare și a inclus mai multe tipuri de crize în mod specific: LGS, structurală și metabolică și idiopatică.8 Pacienții din acest studiu luau între unul și patru medicamente antiepileptice la momentul inițial.8 În această populație dificil de reacționat, autorii raportează o rată de răspuns de 46%, determinată de o reducere a crizelor de 50% sau mai mult.8 Evenimentele adverse au fost în principal amețeli și somnolență, așa cum au fost prezise de studiile anterioare.8

Mai recent, Krauss et al. au raportat rezultate globale de siguranță pentru pacienții care au participat la studiul de extensie 307. Acest studiu a urmărit peste 1 200 de pacienți care au finalizat anterior unul dintre cele trei studii de tratament de fază III pentru PER.10 Pacienții au fost titrați până la doza maximă tolerată, urmată de o menținere cu etichetă deschisă.10 Nu au fost observate noi probleme de siguranță, iar reducerile frecvenței crizelor au fost stabile pentru pacienții cu până la trei ani de expunere la PER.10

CONCLUZIE

PER este un medicament antiepileptic nou disponibil, cu un mecanism nou, care s-a dovedit a fi promițător în studiile clinice și în utilizarea clinică timpurie. Eficacitatea este similară și efectele secundare sunt în concordanță cu alte AED aprobate anterior.

Michelle L. Dougherty, MD este director al Capital Institute for Neurosciences Epilepsy and Seizure Disorders Program la Capital Health în Pennington, NJ.

1. Steinhoff, BJ. Eficacitatea perampanelului: O revizuire a datelor grupate. Epilepsia, 55(suppl1):9-12,2014.
2. Fycompa package insert
3. Steinhoff, BJ. Introducere: Perampanel- Un nou mod de acțiune și o nouă opțiune pentru pacienții cu epilepsie. Epilepsia. (55 supp. 1) pp. 1-2, 2014.
4. Hanada, T. Et al. Perampanel: Un nou antagonist al receptorilor AMPA, activ pe cale orală, nu competitiv, care reduce activitatea convulsivă în modelele de epilepsie la rozătoare. Epilepsia. 52: 1331-1340, 2011.
5. Krauss, GL. Et al. 306. Studiu randomizat de fază III: Perampanel adjuvant pentru convulsiile refractare cu debut parțial. Neurology, 78: 1408-1415, 2012.
6. French, JA. Et al. Perampanel adjuvant pentru convulsiile cu debut parțial refractare: Studiu randomizat de fază III 304. Neurology, 79: 589-596, 2012.
7. French, JA. Et al. Evaluarea perampanelului adjuvant la pacienții cu crize parțiale refractare cu debut parțial: rezultatele studiului global randomizat de fază III 305. Et al. Epilepsia 54: 117-125, 2013.
8. Steinhoff, BJ. Et al prima experiență clinică cu perampanel- experiența Kork la 74 de pacienți. Epilepsia 55: 16-18, 2014.
9. Rugg-Gunn, F. Adverse effects and safety profile of perampanel: A review of pooled data. Epilepsia, 55(suppl. 1):13-15,2014.
10. Krauss, GL. Et al. Siguranța pe termen lung a perampanelului și rezultatele convulsiilor în cazul crizelor parțiale refractare și al crizelor generalizate secundar: Results from phase III extension study 307. **(*):1-11, 2014.