Discuție
Puține alte ghiduri au obținut o acceptare globală cvasi-universală precum ghidul AAP 2014 privind bronșiolita . Prin urmare, analiza noastră a studiilor clinice înregistrate privind tratamentul bronșiolitei virale acute a avut două întrebări-cheie: (1) Ar fi putut un decalaj de publicare să influențeze recomandările ghidului și (2) a afectat ghidul statutul de publicare al studiilor clinice ulterioare?
Pentru prima parte a analizei noastre, au fost luate în considerare doar studiile clinice ale căror rezultate ar fi putut fi disponibile înainte de finalizarea ghidului AAP. Puține opțiuni terapeutice au fost recomandate în ghid: oxigen (având în vedere o saturație a oxigenului sub 90%), aportul adecvat de lichide și inhalarea cu soluție salină hipertonică. Nu au fost identificate studii nepublicate privind suplimentarea oxigenului sau aportul de lichide. Cu toate acestea, două studii privind utilizarea soluției saline hipertonice au fost finalizate, dar nu au fost publicate înainte de publicarea ghidului AAP. Ghidul oferă o recomandare slabă de a administra soluție salină hipertonică nebulizată sugarilor și copiilor spitalizați pentru bronșiolită, dar nu recomandă utilizarea acesteia în departamentul de urgență (ED). Unul dintre studiile nepublicate a comparat ratele de spitalizare a sugarilor care s-au prezentat la Urgențe cu bronșiolită în anul în care s-a utilizat salina hipertonică nebulizată față de cei doi ani anteriori în care nu s-a utilizat salina hipertonică nebulizată într-un singur centru din Franța (NCT01460524). Numai acest studiu a înrolat 2580 de pacienți, ceea ce reprezintă cu aproximativ 10% mai mult decât suma tuturor pacienților (2294) din cele 14 studii analizate în ghidul AAP. Așadar, rezultatele acestui studiu ar fi putut foarte bine să influențeze recomandările pentru utilizarea soluției saline hipertonice în urgențe. Celălalt studiu clinic nepublicat (NCT01238848) a studiat efectele soluției saline hipertonice față de soluția salină normală în combinație cu albuterol la 82 de copii deja spitalizați pentru bronșiolită moderată. Este puțin probabil ca acest studiu să fi avut un impact asupra recomandărilor AAP.
Ghidul AAP sfătuiește în mod explicit împotriva diferitelor alte măsuri terapeutice: bronhodilatatoare (albuterol sau salbutamol), antibiotice, epinefrină, steroizi și fizioterapie toracică. În analiza noastră, nu am găsit studii nepublicate privind utilizarea bronhodilatatoarelor sau a antibioticelor. Un studiu clinic nepublicat cu 82 de participanți (NCT00435994) a investigat producția de VEGF din spălarea nazală după inhalarea cu epinefrină la sugari cu bronșiolită și, respectiv, la controale sănătoase. Astfel, rezultatele publicate ale acestui studiu nu ar fi afectat ghidul. Am identificat un studiu nepublicat cu 94 de pacienți privind utilizarea steroizilor în bronșiolita acută (NCT02571517). În acest studiu, copiii care fuseseră spitalizați pentru bronșiolită moderată până la severă au primit metilprednisolon intravenos și/sau prednisolon oral timp de șapte zile. Mai multe criterii de evaluare clinică (scoruri de severitate a bolii, radiografii toracice, admitere la PICU, necesitatea ventilației mecanice) au fost definite ca rezultate primare și secundare în ziua 7. În mod interesant, ghidul AAP se concentrează pe ratele de internare în spital în ceea ce privește utilizarea steroizilor, dar nu oferă dovezi pentru o lipsă de eficiență la copiii deja spitalizați pentru bronșiolită. Astfel, rezultatele acestui studiu nepublicat ar fi putut avea un impact asupra recomandărilor oficiale. Câteva dintre recomandările din ghid sunt susținute de dovezi de calitate scăzută, de exemplu recomandarea de a nu administra oxigen suplimentar dacă SpO2 >90% (Opinie de expert; Calitatea dovezilor D). Mulți sugari cu bronșiolită la externarea din spital au o SpO2 bazală mai mică decât sugarii de control sănătoși și un indice de desaturare a oxigenului ridicat în timpul somnului . Consecințele fiziopatologice și clinice ale hipoxemiei nocturne ușoare și mai ales de tip intermitent sunt necunoscute, prin urmare, sunt necesare cercetări suplimentare.
Există, de asemenea, terapii pentru bronșiolită pentru care studiile clinice sunt listate în registru, dar care nu sunt abordate în ghid. Montelukast este menționat în Anexa 1 ca termen de căutare MedLine, dar utilizarea sa nu este discutată în text. Baza de date privind studiile clinice enumeră un total de șase studii privind montelukastul în bronșiolită, dintre care două au investigat doar farmacocinetica. Dintre cele patru studii clinice rămase, două au fost publicate. Un studiu mic, cu 53 de participanți, nu a constatat niciun beneficiu al montelukastului la pacienții cu boală acută . Un al doilea studiu multicentric cu 1125 de participanți s-a concentrat asupra bronșiolitei post-RSV pe parcursul unei perioade de observație de 24 de săptămâni . Din nou, efectele benefice ale montelukastului nu au fost observate. Pe de altă parte, am identificat două studii controlate randomizate nepublicate privind utilizarea montelukastului în bronșiolita acută, ambele cu un număr semnificativ de participanți (NCT01370187: n = 146; NCT00863317: n = 141). Se poate specula că AAP ar fi sfătuit împotriva montelukastului în ghid dacă rezultatele celor două studii nepublicate ar fi ajuns la aceeași concluzie ca și cele publicate.
În cele din urmă, am analizat baza de date pentru a afla dacă ghidul AAP ar fi putut afecta statutul de publicare al studiilor clinice la copiii cu bronșiolită acută. A fost impresionant faptul că rata studiilor nepublicate s-a dublat după publicarea ghidului. Dintre studiile nepublicate finalizate după 2014, patru au fost privind utilizarea soluției saline hipertonice nebulizate (NCT02538458, NCT02233985, NCT03143231, NCT03614273). Este probabil că, având în vedere recomandarea cel puțin slabă a ghidului de a o utiliza la pacienții spitalizați, există o prejudecată de publicare în ceea ce privește rezultatele pozitive. Cu alte cuvinte, este posibil ca simpla confirmare a recomandărilor oficiale să nu fi meritat efortul de publicare. Același lucru poate fi valabil și pentru alte două studii nepublicate privind utilizarea combinată a soluției saline hipertonice, a dexametazonei și a epinefrinei (NCT01834820) și, respectiv, a fizioterapiei toracice (NCT02853838). Pe de altă parte, există posibile terapii care ar putea fi abordate în cadrul unei revizuiri a ghidului în viitorul apropiat, cum ar fi utilizarea canulei nazale de mare debit (HFNC). Având în vedere că există mai multe studii clinice care au constatat efecte pozitive ale HFNC în bronșiolita acută , poate că acest lucru îi va motiva pe cercetătorii principali să publice rezultatele a trei studii recente care sunt încă nepublicate (NCT02791711, NCT01498094, NCT02856165).
Acest studiu are mai multe limitări. Nu am investigat alte baze de date de studii clinice (de exemplu, EU-CTR sau Registrul german de studii clinice), deoarece ClinicalTrials.gov este în general considerat cel mai mare și mai important registru de studii clinice. Au putut fi analizate doar studiile clinice înregistrate, deoarece existența studiilor neînregistrate nu a fost transparentă pentru noi. Pentru a evita ca un studiu clinic să fie clasificat în mod eronat ca nepublicat, am efectuat o căutare semantică a literaturii în PubMed și GoogleScholar și am contactat investigatorii și sponsorii. Am presupus că datele transmise către ClinicalTrials.gov au fost corecte și complete, așa cum prevede FDAAA . Nu am comparat dacă planul de analiză statistică pre-specificat și întrebările de cercetare pre-specificate ale studiului au fost în concordanță cu rapoartele publicate, deoarece aceste informații nu au fost în domeniul public pentru toate studiile.
În concluzie, părtinirea de publicare sau diferența de publicare este o problemă omniprezentă în știința clinică. Din ce în ce mai mult, rezultatele studiilor nu sunt raportate în timp util sau nu sunt publicate deloc. Terapia bronșiolitei acute virale este o sarcină majoră pentru medicii pediatri în sezonul de iarnă și este susținută de un ghid foarte apreciat și urmat la nivel mondial. Dar chiar și acest ghid ar fi putut fi afectat de un decalaj de publicare și, la rândul său, ar fi putut descuraja cercetătorii să își publice rezultatele după publicarea sa.
.