Decenii de investigații au stabilit un rol central pentru disfuncția presinaptică mezostriatală a dopaminei, în special capacitatea crescută de sinteză și eliberare a dopaminei, în patoetiologia psihozei1, 2. Întrebarea cu privire la modul exact în care capacitatea crescută de sinteză și de eliberare a dopaminei striatale cauzează simptomele și semnele psihozei rămâne însă nerezolvată2, 3.
Rolul dopaminei în ganglionii bazali a fost gândit pentru prima dată pur și simplu în termeni de funcție motorie. Studii electrofiziologice ulterioare la animale au stabilit un rol în procesarea recompenselor și în motivație4. Studii preclinice recente au demonstrat că semnalizarea mezostriatală a dopaminei are un rol mult mai nuanțat în cogniție și, în special, un rol critic în procesarea salienței stimulilor5. Aceste perspective pot acoperi decalajul explicativ dintre neurobiologie și fenomenologie, explicând modul în care disfuncția dopaminei ar putea sta la baza simptomelor psihotice.
Diverse linii de dovezi indică faptul că schizofrenia este o tulburare de semnalizare anormală a dopaminei. Medicamentele care cresc eliberarea striatală de dopamină pot provoca psihoză, iar potența unui medicament antipsihotic este proporțională cu capacitatea sa de a antagoniza receptorii D2/36. Studiile care utilizează tomografia prin emisie de pozitroni (PET) oferă dovezi solide că sinteza și capacitatea de eliberare a dopaminei sunt crescute la pacienții cu schizofrenie în comparație cu subiecții de control, atât în striatum1, cât și în creierul mijlociu de origine a neuronilor7. Mai mult, aceste creșteri sunt, de asemenea, observate la pacienții cu risc ridicat de a dezvolta psihoză schizofreniformă8 și sunt legate în mod specific de cei care dezvoltă ulterior psihoză9. Disfuncția dopaminergică striatală a fost astfel propusă ca fiind o ultimă cale comună care duce la psihoză în schizofrenie6. Pentru a răspunde la întrebarea legată de modul în care această anomalie neurochimică este legată de simptomele și semnele psihozei, este instructiv să luăm în considerare ceea ce se știe despre funcția de semnalizare a dopaminei mezostriatale în creierul sănătos.
Studiile electrofiziologice timpurii la animale au arătat că activitatea în calea mezolimbică dopaminergică crește tranzitoriu după prezentarea unor recompense neașteptate sau a unor stimuli care prevestesc recompense, dar scade atunci când o recompensă așteptată este omisă. Această activitate a fost interpretată ca fiind un marker al salienței stimulentelor, care stă la baza selecției motivate a acțiunilor4. Cu toate acestea, neuronii dopaminergici din creierul mijlociu nu sunt omogeni: în timp ce o parte dintre ei codifică valoarea motivațională pentru rezultate pozitive, cum ar fi mâncarea, generând un comportament de căutare și învățare a valorilor4, alții răspund la stimuli evidenți, dar fără recompense (de ex, aversivi), codificând un semnal de saliență motivațională care declanșează un comportament de orientare și explorare5.
Principalele articulații ale ipotezei salienței aberante a schizofreniei au propus că eliberarea dereglată de dopamină mezostriatală are ca rezultat o supraatribuire a semnificației și a valorii motivaționale (saliență stimulativă) evenimentelor de mediu irelevante2. Cu toate acestea, dovezile care susțin caracterul eterogen al semnalizării fazice a dopaminei5 sugerează că disfuncția dopaminergică poate contribui la o atribuire eronată mai multifațetată a salienței care implică atât semnalizarea recompensatoare, cât și cea aversivă. Acest lucru ar putea duce la faptul că lumea pare plină de semnificație, generând sentimente de aprehensiune și sentimentul că lumea s-a schimbat într-un mod încă incert. Aceste experiențe sunt caracteristice fazei prodromale a schizofreniei2, 3. Jaspers10 s-a referit la aceasta ca la atmosfera delirantă, în care „există o anumită schimbare care învăluie totul cu o lumină subtilă, omniprezentă și ciudat de incertă”.
Deși explicația salienței aberante a atmosferei delirante este atrăgătoare, este mai puțin intuitiv modul în care experiențele anormale duc la simptome psihotice pozitive. Teoriile cognitive ale psihozei oferă o explicație. Pacienții care se confruntă cu delirul paranoic tind să prezinte un stil de gândire „pesimist” și „externalizant”, care se poate dezvolta în urma expunerii la adversități sociale și traume din copilărie11 (a se vedea, de asemenea, Peters et al12 în acest număr al revistei). Experiențele deconcertante, atunci când sunt interpretate prin acest proces de evaluare părtinitoare, pot fi văzute ca fiind amenințătoare și incontrolabile, dând naștere la idei persecutorii, idei de referință și iluzii de control11. Prin extensie, atunci când saliența este atribuită în mod eronat reprezentărilor interne și acțiunilor autogenerate, aceste fenomene pot fi interpretate ca fiind generate din exterior3, dând naștere la halucinații verbale auditive și la fenomene de pasivitate. Deoarece adversitatea din copilărie poate, de asemenea, să sensibilizeze sistemul dopaminergic, teoriile cognitive ale psihozei oferă o legătură importantă între factorii de risc socio-dezvoltaționali, substratul neurobiologic și experiența subiectivă a schizofreniei11.
Formulări mai recente ale ipotezei salienței în schizofrenie au fost informate de relatări computaționale ale funcției cerebrale, care evidențiază rolul interacțiunilor corticale-subcorticale în integrarea informațiilor senzoriale primite cu modelele interne existente ale lumii. Din această perspectivă, informațiile senzoriale sunt saliente atunci când încalcă modelul predictiv al creierului despre lume, reprezentat în regiunile corticale. Nepotrivirile persistente între stimulii senzoriali prezise și cei reali determină modificări adaptative ale modelului de lume al creierului3. Acest proces este fin modulat de transmisia subcorticală a dopaminei, astfel încât chiar și anomalii subtile în semnalizarea dopaminei pot duce la schimbări radicale dezadaptative ale modelului de lume al creierului, care se pot manifesta clinic sub forma unor convingeri și percepții false3.
Investigațiile privind atribuirea salienței în schizofrenie s-au concentrat în principal pe sarcini de anticipare a recompenselor. În studiile de imagistică prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI), pacienții cu schizofrenie prezintă, în general, o activare redusă în calea mezolimbică (zona tegmentală ventrală și striatum ventral) la prezentarea stimulilor care prevăd recompense și răspunsuri neuronale exagerate la stimuli „neutri”, comparativ cu subiecții de control13. Aceste modificări sunt prezente la pacienții nemedicamentați și la cei aflați la primul episod. Mai mult, există o corelație între anomaliile de semnalizare mezolimbică și simptomele pozitive și negative.
În studiile care au operaționalizat atribuirea salienței, pacienții medicați cu schizofrenie demonstrează o afectare a atribuirii salienței adaptative, iar pacienții deliranți prezintă o atribuire a salienței mai aberantă decât pacienții non-deliranți. Mai mult, atribuirea aberantă a salienței este mai mare la indivizii cu risc ultra-înalt de psihoză în comparație cu voluntarii sănătoși, iar atât atribuirea aberantă a salienței, cât și răspunsurile fMRI striatale ventrale la stimuli irelevanți sunt corelate cu severitatea simptomelor de tip delir14.
În ciuda atracției intuitive a modelului salienței aberante, rămân o serie de probleme. Până în prezent, nu a existat o demonstrație directă a activității dopaminergice fazice aberante la pacienții cu schizofrenie, din cauza provocărilor metodologice inerente. Diferite abordări experimentale măsoară diferite aspecte ale funcției neuronale. Relația dintre activitatea electrofiziologică (măsurată prin înregistrări cu o singură unitate) și eliberarea de transmițător (în studii de voltammetrie, microdializă și PET) este incomplet înțeleasă și încurcată de neurotransmițătorii modulatori și de feedback-ul autoreceptorilor. Aceste abordări experimentale au, de asemenea, o rezoluție spațială și temporală extrem de diferită.
La om, instrumentul cel mai frecvent utilizat pentru investigarea corelațiilor neuronale ale atribuirii aberante a salienței este fMRI, care nu măsoară direct nici activitatea neuronală, nici eliberarea de dopamină, ci mai degrabă modificările regionale ale nivelului de oxigen din sânge pe o scară temporală de câteva secunde. PET, care permite măsurarea neinvazivă a activității dopaminergice, are o rezoluție temporală care este cu câteva ordine de mărime mai mare decât studiile electrofiziologice pe animale pe care se bazează ipoteza salienței aberante.
În cele din urmă, rămâne o întrebare deschisă dacă atribuirea aberantă a salienței este suficientă pentru a explica întregul spectru de simptome în psihoză și dacă această anomalie este specifică schizofreniei. Ipoteza poate explica atmosfera delirantă și formarea iluziilor, dar este mai puțin clar cum se extinde la alienarea gândurilor și la halucinații. Mai mult decât atât, dovezi recente sugerează că răspunsurile fMRI striatale ventrale la recompensă anticipativă sunt, de asemenea, reduse în dependența de alcool și în tulburarea depresivă majoră15, și sunt necesare studii comparative suplimentare pentru a înțelege natura specifică a procesării aberante a salienței în schizofrenie.
Ipoteza salienței aberante are potențialul de a acoperi decalajul explicativ dintre caracteristicile biologice, psihologice și comportamentale ale schizofreniei2, 3. Cu toate acestea, pentru ca ipoteza să fie testată în mod riguros, trebuie să se reducă decalajul dintre studiile pe animale și cele pe oameni. Studiile preclinice care utilizează înregistrări electrofiziologice și neuroimagistice la aceleași animale, care efectuează sarcini comportamentale relevante din punct de vedere clinic, vor fi esențiale pentru acest efort. Studiile la om care combină mai multe modalități de imagistică (de exemplu, fMRI, PET) cu markeri comportamentali și fiziologici de atribuire a salienței sunt necesare pentru a explora modul în care sunt legate diferențele interindividuale în sinteza dopaminei și activitatea neuronală legată de saliență14. În cele din urmă, studiile longitudinale care investighează pacienții în mai multe etape ale procesului de boală, de la prodromul la psihoza stabilită și recidivă, vor testa dacă atribuirea aberantă a salienței este implicată în mod cauzal în psihoză.
Dacă se poate demonstra că atribuirea aberantă a salienței, cauzată de disfuncția dopaminergică, este componenta finală a căii cauzale care duce la psihoză, atunci cea mai eficientă abordare terapeutică este probabil să implice medicația care vizează disfuncția dopaminergică presinaptică pentru a atenua atribuirea aberantă a salienței, urmată de un program de psihoterapie pentru a ajuta pacientul să-și reevalueze modelul său de lume și să-și reinterpreteze locul în cadrul acesteia. În cele din urmă, studiile care modulează în mod direct sistemul dopaminergic și măsoară schimbările asociate în evaluarea psihologică vor oferi dovada finală că ipoteza salienței aberante acoperă decalajul explicativ de la neurobiologie la simptomele psihozei.
Oliver D. Howes, Matthew M. NourInstitute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, King's College London, London, UK, and Psychiatric Imaging Group, MRC Clinical Sciences Centre, Imperial College London, London, UK