DISCUSSION
Rezultatele acestei analize post-hoc a datelor reunite din 3 studii randomizate, controlate, de augmentare cu aripiprazol a ADT sugerează că aripiprazolul adjuvant este asociat cu efecte benefice modeste asupra funcționării sexuale la unii pacienți. Aceste beneficii s-au manifestat în principal prin îmbunătățirea semnificativă a „interesului pentru sex” și a „satisfacției sexuale” la femei după tratamentul cu aripiprazol adjuvant în comparație cu cele tratate cu placebo. Este important de remarcat faptul că îmbunătățirea funcționării sexuale a fost independentă de îmbunătățirile simptomelor depresive.
Împiedicarea funcționării sexuale este frecvent asociată cu depresia majoră,12 și s-a demonstrat că tratamentele contribuie, de asemenea, la apariția sau exacerbarea disfuncției sexuale, în special SSRI, SNRI și TCA.3 În această analiză, poate că nu este surprinzător, au fost observate corelații semnificative din punct de vedere statistic între îmbunătățirea simptomelor depresive și îmbunătățirea funcționării sexuale pentru majoritatea itemilor de funcționare sexuală atât la bărbați, cât și la femei. Pentru a explora în continuare relația dintre îmbunătățirile în funcționarea sexuală și simptomele depresiei în urma tratamentului cu aripiprazol, au fost efectuate analize suplimentare ale modificărilor în itemii MGH-SFI, controlând îmbunătățirile în ceea ce privește simptomele depresive. Atunci când se controlează modificarea scorului total MADRS de la valoarea inițială dublu-orbită, îmbunătățirile în funcționarea sexuală în urma tratamentului adjuvant cu aripiprazol nu au fost semnificative din punct de vedere statistic la bărbați. Acest lucru se poate datora faptului că au existat prea puțini bărbați în cadrul analizei pentru a obține o putere statistică suficientă sau că aripiprazolul are un efect mai mic asupra componentelor fizice ale funcției sexuale la bărbați. La itemul „atingerea orgasmului”, pacienții cu aripiprazol adjuvant au raportat o ameliorare mai mică decât pacienții cu placebo adjuvant, ceea ce sugerează că aripiprazolul adjuvant la bărbați nu va înrăutăți funcția sexuală în comparație cu monoterapia cu ADT.
În schimb, s-a demonstrat că ameliorările în funcționarea sexuală au apărut independent de ameliorarea simptomelor depresive la cei 2 itemi MGH-SFI legați de libido și satisfacție sexuală. Constatarea că aripiprazolul adjuvant poate îmbunătăți funcția sexuală la femei independent de beneficiile asupra depresiei în sine sugerează un potențial efect direct al aripiprazolului asupra funcționării sexuale la femeile cu MDD. Diminuarea funcției sexuale la femei este, de obicei, multifactorială și asociată cu o varietate de factori psihologici, cum ar fi calitatea relațiilor interpersonale, imaginea corporală, stima de sine sexuală și ajustarea psihosexuală anterioară, astfel încât constatările au relevanță clinică pentru clinicienii care iau în considerare aripiprazolul adjuvant pentru pacienții lor care nu răspund la ADT.22 Evaluările MGH-SFI privind îmbunătățirea generală de la schimbarea medicației nu au fost semnificativ diferite între aripiprazolul adjuvant și placebo adjuvant la bărbați sau femei, deși sensibilitatea acestei întrebări pentru detectarea îmbunătățirilor în funcționarea sexuală cu tratament nu a fost evaluată în mod sistematic.
Este interesant de remarcat faptul că îmbunătățirile funcționării sexuale la femei au fost observate în principal pe componentele mai emoționale ale funcționării sexuale, în mod specific, îmbunătățiri ale libidoului și ale itemilor de satisfacție sexuală din MGH-SFI. În luarea în considerare a motivelor pentru un efect specific de gen, o posibilitate este că îmbunătățirile în funcționarea sexuală pot fi legate de efectele dopaminergice îmbunătățite ale aripiprazolului atunci când este adăugat la ADT, în special deoarece se știe că dopamina are un efect pozitiv asupra dorinței și excitației sexuale la femei și poate promova dorința de a continua activitatea sexuală după ce aceasta este inițiată22.
În sprijinul acestei ipoteze, studiile preclinice au demonstrat că aripiprazolul adjuvant la SSRI escitalopram a inversat acțiunea inhibitoare a escitalopramului asupra ratei de ardere a neuronilor de serotonină, norepinefrină și dopamină. Deoarece ratele de ardere ale neuronilor serotoninei și dopaminei nu au fost diminuate de combinația dintre escitalopram și aripiprazol, activitatea agonistă directă 5-HT1A și D2 a aripiprazolului poate contribui la îmbunătățirea transmiterii generale a serotoninei și dopaminei.23 De asemenea, este posibil ca activitatea agonistă parțială a aripiprazolului la receptorii de dopamină D2 și D3 să îmbunătățească și mai mult activitatea dopaminergică la pacienții cu depresie. Este posibil ca femeile să răspundă mai bine la tipul de disfuncție sexuală îmbunătățită prin tratamentul cu agenți de modulare a dopaminei, reflectând diferențele de endocrinologie și fiziologie a ciclului normal de răspuns sexual între bărbați și femei. Este foarte posibil ca satisfacția sexuală la femei să fie afectată mai mult de ameliorarea libidoului în comparație cu bărbații, la care satisfacția sexuală poate reflecta mai îndeaproape ameliorarea aspectelor mai fizice ale sexualității, cum ar fi capacitatea de a atinge orgasmul sau de a menține erecția. Sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege mai bine mecanismele care stau la baza îmbunătățirii funcționării sexuale observate cu aripiprazol și pentru a examina motivele potențiale ale efectului diferențiat între bărbați și femei.
Similare constatărilor raportate aici, s-a demonstrat că bupropionul – un inhibitor al recaptării norepinefrinei și dopaminei fără efecte directe asupra neurotransmisiei serotoninergice – a crescut, de asemenea, dorința de a se angaja în activități sexuale, precum și frecvența angajării în activități sexuale, dar nu și alte aspecte ale funcționării sexuale.12 De asemenea, este interesant de remarcat faptul că flibanserina, un medicament care a fost inițial dezvoltat ca antidepresiv, s-a dovedit a fi eficient pentru tratamentul femeilor aflate la premenopauză cu tulburare de dorință sexuală hipoactivă.24,25 Flibanserina este un agonist la nivelul receptorilor de serotonină 5-HT1A și un antagonist la nivelul receptorilor de serotonină 5-HT2A și se crede că acționează prin modularea sistemelor de neurotransmițători dopamină și noradrenalină, conducând astfel la un răspuns sexual sănătos.26,27
Constatările anterioare ale unui studiu deschis de 26 de săptămâni la pacienți cu schizofrenie au arătat că tratamentul cu aripiprazol a fost asociat cu îmbunătățiri ale funcționării sexuale utilizând scala ASEX, precum și cu scăderi medii ale nivelurilor serice de prolactină, deși nu a fost găsită nicio corelație semnificativă între funcționarea sexuală și nivelurile de prolactină.13 În mod similar, studiul nostru nu a reușit, de asemenea, să arate o corelație consistentă între modificările nivelurilor de prolactină și modificările funcționării sexuale. Astfel, pare puțin probabil ca reducerea nivelurilor de prolactină cu tratamentul adjuvant cu aripiprazol să fi contribuit la îmbunătățirile funcției sexuale experimentate la acești pacienți, mai ales că această corelație nu a fost observată pe MGH-SFI la femeile care au prezentat cea mai mare îmbunătățire cu tratamentul. Cu toate acestea, este de remarcat faptul că studiile care relaționează hiperprolactinemia cu disfuncția sexuală au constatat o asociere mai mare la bărbați decât la femei, ceea ce sugerează că bărbații pot fi mai sensibili decât femeile la disfuncția sexuală legată de hiperprolactinemie.14
Constatările acestui studiu trebuie luate în considerare având în vedere mai multe limitări. În primul rând, studiul nu a încercat să identifice posibilele cauze care stau la baza disfuncției sexuale, ceea ce este un aspect de luat în considerare având în vedere impactul bine cunoscut al bolilor psihice și fizice asupra funcționării sexuale,28 iar analizele nu au făcut nicio distincție între pacienții care pot avea disfuncție sexuală indusă de ADT sau disfuncție sexuală indusă de depresie. Cu toate acestea, având în vedere că îmbunătățirile observate au fost independente de modificarea față de valoarea inițială dublu-orbită a scorului total MADRS, putem emite ipoteza că tratamentul adjuvant cu aripiprazol a contribuit la ameliorarea disfuncției sexuale induse de ADT. Vor fi necesare studii suplimentare pentru a stabili ce tipuri specifice de disfuncție sexuală beneficiază de tratamentul adjuvant cu aripiprazol și pentru a stabili în mod explicit dacă îmbunătățirea este specifică disfuncției sexuale induse de ADT sau disfuncției sexuale consecutive depresiei.
În al doilea rând, acest studiu a utilizat MGH-SFI, care este derivat din ASEX, pentru a evalua funcționarea sexuală. Deși MGH-SFI a fost validat la pacienții psihiatrici de sex masculin21 , acesta nu a fost validat în mod specific la pacienții de sex feminin. În al treilea rând, aceste studii nu au avut puterea de a detecta diferențe în ceea ce privește itemii MGH-SFI și, prin urmare, toate valorile semnificative ar trebui să fie considerate exploratorii și având în vedere această limitare. În al patrulea rând, efectele tratamentului au fost modeste, iar semnificația clinică a îmbunătățirii observate este necunoscută. În al cincilea rând, nu au fost evaluate efectele asupra funcționării sexuale ale aripiprazolului ca adjuvant la ADT-uri individuale; beneficiile aripiprazolului adjuvant pot varia în funcție de tipurile de antidepresive și de propensiunea subiacentă a acestora de a provoca disfuncții sexuale.
În al șaselea rând, datele din această analiză au provenit din studii clinice controlate într-o populație de pacienți definită, predominant albă. Ținând cont de acest lucru, este posibil ca rezultatele să nu se generalizeze la o populație mai largă de pacienți, de exemplu, la cei aflați într-un stadiu mai timpuriu de tratament sau la pacienții cu afecțiuni medicale concomitente care pot avea un impact asupra funcției sexuale. În cele din urmă, variabilitatea individuală a nivelurilor de prolactină poate explica lipsa unei corelații semnificative consistente între modificarea funcției sexuale și prolactină; astfel, importanța prolactinei și a disfuncției sexuale nu ar trebui să fie respinsă.
În concluzie, pacienții din prezenta analiză post-hoc identificați ca respondenți inadecvați la ADT și, prin urmare, eligibili pentru tratamentul cu aripiprazol adjuvant sau placebo adjuvant, au prezentat disfuncție sexuală moderată la momentul inițial dublu-orb. Aripiprazolul adjuvant a avut un efect pozitiv semnificativ asupra unora dintre componentele mai emoționale ale funcționării sexuale la femei – și anume, libidoul și satisfacția sexuală – care au fost în mare măsură independente de ameliorarea simptomelor depresive.
Nume medicamente: aripiprazol (Abilify), bupropion (Aplenzin, Wellbutrin și altele), escitalopram (Lexapro), fluoxetină (Prozac și altele), mirtazapină (Remeron și altele), paroxetină (Paxil, Pexeva și altele), sertralină (Zoloft și altele), venlafaxină (Effexor și altele).
Conflicte potențiale de interese: Dr. Fava a primit granturi/sprijin pentru cercetare de la Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, BioResearch, Brain Cells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trial Solutions, Eli Lilly, Forest, Ganeden, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, NARSAD, National Center for Complimentary and Alternative Medicine, National Institute on Drug Abuse, National Institute of Mental Health, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Shire, Solvay, Synthelabo și Wyeth-Ayerst; a fost consultant sau a făcut parte din consiliile consultative ale Abbott, Amarin, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Auspex, Bayer AG, Best Practice Project Management, BioMarin, Biovail, BrainCells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trials Solutions, CNS Response, Compellis, Cypress, Dov, Eisai, Eli Lilly, EPIX, Euthymics Bioscience, Fabre-Kramer, Forest, GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen, Jazz, J & J, Knoll, Labopharm, Lorex, Lundbeck, MedAvante, Merck, Methylation Sciences, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon, PamLab, Pfizer, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, PsychoGenics, Psylin Neurosciences, Ridge Diagnostics, Roche, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Sepracor, Solvay, Somaxon, Somerset, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, TransForm, Transcept, Vanda și Wyeth-Ayerst; a avut afilieri de vorbire/publicare cu Adamed, Advanced Meeting Partners, American Psychiatric Association, American Society of Clinical Psychopharmacology, AstraZeneca, Belvoir, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, Imedex, MGH Psychiatry Academy/Primedia, MGH Psychiatry Academy/Reed-Elsevier, Novartis, Organon, Pfizer, PharmaStar, UBC și Wyeth-Ayerst; deține participații în Compellis; primește redevențe de drepturi de autor pentru Chestionarul de funcționare fizică și cognitivă (CPFQ) al Spitalului General din Massachusetts, scala DESS (Discontinuation Emergent Signs Symptoms) și interviul pentru criteriile SAFER; și are cereri de brevet pentru SPCD și pentru o combinație de azapirone și bupropion în tulburarea depresivă majoră. Dr. Dording a primit sprijin pentru cercetare de la Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay, Synthelabo și Wyeth-Ayerst; a fost consultant sau a făcut parte din consiliul consultativ al Takeda; și a făcut parte din biroul de vorbitori al Wyeth-Ayerst. Dr. Baker, Berman și Mankoski și dl Eudicone sunt angajați și acționari la Bristol-Myers Squibb. Dr. Owen este un fost angajat al Bristol-Myers Squibb. Dr. Tran este un fost angajat și Dr. Forbes este un angajat actual al Otsuka Pharmaceutical Development & Comercializare.
Finanțare/susținere: Acest studiu a fost susținut de Bristol-Myers Squibb, Princeton, New Jersey, și Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd, Tokyo, Japonia. Sprijinul editorial pentru pregătirea acestui manuscris a fost oferit de Ogilvy Healthworld Medical Education; finanțarea pentru sprijinul editorial a fost asigurată de Bristol-Myers Squibb.
Prezentare anterioară: Prezentată parțial la cea de-a 160-a Reuniune anuală a Asociației Americane de Psihiatrie; 19-24 mai 2007; San Diego,California; și la reuniunea Institutului pentru Servicii Psihiatrice; 2-5 octombrie 2008; Chicago, Illinois.
.