Știință proastă
Cauzele celor mai multe boli cronice sunt complexe, multifactoriale și slab înțelese. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că concluziile incorecte cu privire la cauzalitate sunt relativ frecvente. Gastroenterologii își vor aminti de dogma „fără acid – fără ulcer” din era pre-Helicobacter sau de relația propusă între imunizarea împotriva rujeolei și dezvoltarea bolii Crohn (CD). Medicii ar trebui să aibă o înțelegere de bază a nivelurilor de dovezi necesare pentru a stabili cauzalitatea, deoarece aceste cunoștințe sunt foarte relevante pentru practica clinică. Pacienții sunt adesea îngrijorați de dezvoltarea unei boli sau complicații după ce au aflat despre un factor de risc ipotetic în mass-media. Din păcate, aceste asocieri se bazează frecvent pe dovezi de slabă calitate și, în cele din urmă, se stabilește că sunt false. „Asocierea” descrie o expunere și un rezultat care apar mai frecvent decât ar fi de așteptat prin simpla întâmplare. În schimb, „cauzalitatea” este un termen specific care este utilizat doar atunci când o asociere este dovedită științific și sunt îndeplinite criterii suplimentare (Tabelul).9 Dovedirea cauzalității este de obicei o sarcină dificilă.
Medicii ar trebui să aibă o înțelegere de bază a nivelurilor de dovezi necesare pentru a stabili cauzalitatea ….
Tabel
Bradford-Hill Criteria for Establishing Causation9
| Criterion | Description |
|---|---|
| Strength | Asociațiile mai mari sunt mai susceptibile de a reprezenta relații cauzale decât observațiile mai mici. |
| Consistența | Observațiile similare făcute de mai mulți cercetători, în populații diferite, întărește probabilitatea unei legături cauzale. |
| Specificitatea | Probabilitatea unei relații cauzale este crescută dacă nu există o altă explicație plauzibilă pentru fenomen. |
| Temporalitate | Expunerea la cauză trebuie să aibă loc înainte de efect la un interval adecvat pentru a induce răspunsul. |
| Gradient biologic | O expunere mai mare la cauză ar trebui să conducă la o incidență mai mare a efectului. |
| Plauzibilitate | Un mecanism credibil între cauză și efect sprijină o relație de cauzalitate. |
| Coerență | Rezultatele coerente din mai multe surse de date (cum ar fi rezultatele epidemiologice și de laborator) sporesc probabilitatea unei legături de cauzalitate. |
| Experiment | Dovezile experimentale oferă dovezi mai mari ale unui efect cauzal decât datele observaționale. |
| Analogie | Posibilitatea unei relații cauzale este întărită atunci când factori similari produc același efect. |
Care sunt instrumentele de bază pe care le folosesc epidemiologii pentru a determina dacă există o asociere validă între o anumită boală și un factor de risc candidat? Rapoartele de caz sau seriile sunt cea mai mică formă de dovezi disponibile. În esență, aceste rapoarte sunt anecdote. Nu există niciun grup de control; o serie de cazuri nu poate stabili dacă există sau nu o asociere dincolo de șansă. Un model mai riguros din punct de vedere metodologic este studiul de caz-control, în care un grup de pacienți cu o anumită afecțiune este comparat retrospectiv pentru variabile importante, cum ar fi vârsta și sexul, cu martori fără boala respectivă. Se determină apoi expunerea relativă la factorul de risc. Acest design prezintă un grup de control care permite determinarea intensității asocierii prin calcularea unui odds ratio (OR). Cu toate acestea, studiile de tip caz-control sunt foarte vulnerabile la prejudecăți, atât în ceea ce privește selecția martorilor, cât și determinarea expunerii la factorul de risc. Studiile de cohortă oferă dovezi mai solide de asociere. În acest model, un grup la risc pentru boala de interes este urmărit în mod prospectiv. Se determină expunerea la factorul de risc și se compară riscul relativ de apariție a bolii la persoanele expuse și la cele neexpuse. Modelul de cohortă elimină multe dintre problemele de părtinire inerente studiului caz-control și permite ajustarea pentru variabilele de confuzie cunoscute. În consecință, studiul de cohortă este, de obicei, cel mai bun mijloc de stabilire a cauzalității în cazul bolilor umane. În cele din urmă, studiile controlate randomizate care elimină diferențiat un factor de risc pot fi instrumente puternice pentru stabilirea cauzalității; cu toate acestea, această abordare este frecvent impracticabilă fie din motive etice, fie din motive pragmatice.10,11
Pe baza acestor considerente, ce dovezi există pentru a susține o relație cauzală între expunerea la izoretinoizi și IBD? Primele rapoarte de caz care au propus această relație au descris fie pacienți la care IBD s-a dezvoltat în urma inițierii tratamentului cu retinoide, fie pacienți cu un diagnostic stabilit de IBD care au prezentat o acutizare a bolii după tratament.12-15 Ulterior, rapoartele transmise la FDA prin intermediul sistemului MedWatch au fost colectate și analizate în conformitate cu scala de probabilitate a reacțiilor adverse la medicamente Naranjo.16 Dintre cele 85 de cazuri de IBD disponibile, 5 % au fost clasificate ca având „probabilitate ridicată” de a fi legate de izotretinoină, 68 % ca fiind „probabile”, 27 % ca fiind „posibile” și 0 % ca fiind „îndoielnice „17. Cu toate acestea, dovezile furnizate de această serie de cazuri sunt problematice deoarece se bazează exclusiv pe raportarea spontană a evenimentelor adverse de către medici, care este foarte susceptibilă de a fi părtinitoare, nu are un grup de control și nu oferă informații cu privire la puterea asocierii. Cu toate acestea, acest raport, care nu îndeplinește nici măcar standardul minim pentru a dovedi asocierea, cu atât mai puțin cauzalitatea18 , a stat la baza unui tsunami ulterior de litigii îndreptate împotriva medicilor și a companiilor farmaceutice.
. … avocații au umflat în mod grosolan raportarea IBD asociate cu izotretinoina.
Un articol al lui Stobaugh și al colegilor care a fost publicat recent în Journal of the American Academy of Dermatology ilustrează amploarea problemei legate de utilizarea rapoartelor de caz ca instrument epidemiologic.19 Analiza acestora a bazei de date a Sistemului de raportare a evenimentelor adverse al Food and Drug Administration a constatat că avocații au umflat în mod grosolan raportarea IBD asociate cu izotretinoina. Din cele 2214 cazuri de IBD asociate izotretinoinei acumulate între 2003 și 2011, în mod remarcabil, 87,8 % au fost raportate de avocați, în comparație cu doar 6 % de către medici și 5,1 % de către consumatori. În schimb, avocații au depus doar 3,6% din totalul de 2.451.314 rapoarte privind toate reacțiile adverse la medicamente primite de agenție în această perioadă. Aceste date subliniază susceptibilitatea sistemelor convenționale de farmacovigilență de a fi părtinitoare.
Datele importante din studiile observaționale de înaltă calitate nu susțin o asociere între expunerea la izotretinoină și dezvoltarea IBD.20-23 Două studii caz-control bazate pe registre au comparat pacienții cu IBD cu martori potriviți din punct de vedere al vârstei, sexului și geografiei. Într-un studiu realizat de Bernstein și colegii săi, utilizarea izotretinoinei a fost observată la 1,2% dintre cazurile de BII din 2008 și la 1,1% dintre cei 19.814 martori (OR, 1,16; IC 95%, 0,73-1,77).20 În mod similar, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește expunerea la izotretinoină pentru cazurile cu colită ulcerativă (CU) (OR, 1,16; IC 95%, 0,56-2,20) sau CD (OR, 1,15; IC 95%, 0,61-2,02) în comparație cu martorii. În cel de-al doilea studiu, 8189 de cazuri de IBD au fost comparate cu 21.832 de controale.21 Utilizarea de izotretinoină a fost observată la 0,29% și, respectiv, 0,16% din aceste grupuri, ceea ce a dus la OR de 1,68 (IC 95%, 0,98-2,86) pentru IBD și 0,68 (IC 95%, 0,28-1,68) pentru CD. Cu toate acestea, s-a observat o asociere pozitivă (OR, 4,36; IC 95%, 1,97-9,66) pentru UC. Contribuția factorilor de confuzie, cum ar fi severitatea bolii și expunerea la antibiotice și alte medicamente, pune sub semnul întrebării această constatare.24,25 Ulterior, acești factori au fost controlați în cadrul unui studiu de caz-control imbricate al femeilor care primeau contraceptive orale.23 În această populație, 10 (0,46%) dintre cele 2159 de cazuri de BII și 191 (0,44%) dintre cele 43.180 de controale au fost expuse la izotretinoină (risc relativ , 0,99; IC 95%, 0,52-1,90). În mod similar, nu a existat un risc excesiv de CD (RR, 0,91; IC 95%, 0,37-2,25) sau UC (RR, 1,10; IC 95%, 0,44-2,70) cu expunerea la izotretinoină. În cele din urmă, sunt acum disponibile date suplimentare de la un studiu retrospectiv de cohortă bazat pe populație care a evaluat 46.922 de pacienți tratați cu izotretinoină, 184.824 de pacienți care au primit medicamente topice pentru acnee și 1.526.946 de controale netratate. În acest studiu, nu a fost observată nicio asociere între expunerea la izotretinoină și riscul de IBD (raportul ratei, 1,14; IC 95%, 0,99-1,41).22 Aceste rezultate au fost confirmate într-o metaanaliză a 5 studii care a demonstrat un RR cumulat de 0,94 (IC 95%, 0,65-1,36).23
Datele importante din studiile observaționale de înaltă calitate nu susțin o asociere între expunerea la izotretinoină și dezvoltarea IBD.
În concluzie, există acum o cantitate mare de dovezi de înaltă calitate care infirmă relația dintre izotretinoină și riscul de IBD. Cu toate acestea, tsunami-ul juridic continuă nestingherit.
.