DISCUSSION
Prezentarea acestui pacient nu este neobișnuită. În general, riscul de a dezvolta ACEI-AAE este relativ scăzut, de 0,1 până la 0,7% dintre beneficiari.1-3 Cu toate acestea, având în vedere numărul mare de persoane (35-40 de milioane de indivizi în 2001)4 din Statele Unite care iau un ACEI pentru diverse indicații (de exemplu, hipertensiune arterială, infarct miocardic, insuficiență cardiacă cu disfuncție sistolică, diabet și boală renală cronică),5 ACEI-AAE este principala cauză de angioedem indus de medicamente în Statele Unite. Reprezintă 25 până la 40% din toate vizitele la departamentul de urgență pentru angioedem în fiecare an.4
Locul de timp pentru prezentarea ACEI-AAE variază foarte mult. ACEI-AAE poate apărea în orice moment, de la începerea tratamentului până la ani de zile după tratament.1,2 În cazul nostru, reacția a apărut după 5 ani de tratament cu ACEI. Într-un studiu retrospectiv de mare amploare, două treimi din episoadele de angioedem au apărut în primele 3 luni de tratament2; cu toate acestea, au existat mai multe rapoarte de caz care au documentat episoade de ACEI-AAE după ani de tratament stabil, ca în cazul pacientului nostru.1,2,5-7
ACEI-AAE, ca și alte tipuri de angioedem, se caracterizează ca o umflătură asimetrică, fără picături, a țesuturilor subcutanate sau submucoase, care afectează cel mai frecvent zonele nedependente. În cazul ACEI-AAE, zonele tipice de afectare includ buzele, limba, fața și intestinele (care se caracterizează adesea prin dureri abdominale episodice). Există o absență a pruritului sau a urticariei în ACEI-AAE, deoarece prezența urticariei merită suspiciunea unor multiple alte etiologii.7,8 ACEI-AAE este în mod tipic episodică și urmează adesea o evoluție în timp destul de previzibilă. În cazul descris, tumefacția s-a dezvoltat în decurs de câteva ore, ceea ce este considerat tipic, deoarece ACEI-AAE se dezvoltă în decurs de câteva minute până la câteva ore, urmată de un vârf al simptomelor și de o rezoluție în următoarele 24 până la 72 de ore. Cu toate acestea, rezoluția completă poate fi imprevizibilă și poate dura câteva zile, în ciuda întreruperii tratamentului cu IECA.4,7 În mod obișnuit, durata raportată este de 2-5 zile și se rezolvă spontan și nu necesită nicio intervenție.
Rolul bradikininei în ACEI-AAE este bine acceptat. Bradikinina este o peptidă vasoactivă inflamatorie care duce la creșterea permeabilității capilare și acționează ca un vasodilatator puternic. IECA blochează efectele enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) (cunoscută și sub numele de kinaza II), care influențează calea renină-angiotensină-aldosteron și diminuează degradarea bradikininei. Ficatul produce angiotensinogen, care este transformat în angiotensină I în rinichi de către renină. Angiotensina I este metabolizată în plămâni de către ACE pentru a produce angiotensina II. Angiotensina II determină vasoconstricție prin stimularea receptorilor de angiotensină I și II.
Deși ACE este principala peptidază implicată în degradarea bradikininei (aceste efecte sunt blocate de ACEI), angiotensina II participă, de asemenea, la inactivarea bradikininei.9 Astfel, ACEI duce în continuare la creșterea nivelului de bradikinină prin scăderea producției de angiotensină II. Acest lucru duce la niveluri ridicate de bradikinină, care determină, de asemenea, eliberarea de oxid nitric și prostaglandine, ceea ce duce la vasodilatație și hipotensiune.9 Nivelurile ridicate ale activității bradikininei plasmatice au fost demonstrate la pacienții cu angioedem cu IECA.10 Nivelurile ridicate de bradikinină stimulează vasodilatația și cresc permeabilitatea vasculară a venulelor postcapilare și permit extravazarea plasmei în țesutul submucos, ceea ce duce la angioedem.6,11
Chiar dacă majoritatea pacienților care iau un IECA nu vor prezenta niciodată AIE cu IECA, există diverși factori de risc care au fost identificați cu o probabilitate crescută de apariție a unor astfel de reacții. Pacientul nostru poseda factori de risc, inclusiv etnia afro-americană și utilizarea zilnică a aspirinei. Alți factori de risc care trebuie luați în considerare la pacienții cu angioedem includ următoarele: antecedente de episoade anterioare de angioedem, vârsta >65 de ani, utilizarea aspirinei și a altor antiinflamatoare nesteroidiene, sexul feminin, fumatul, alergiile sezoniere, utilizarea de inhibitori ai țintei mecaniciste a rapamicinei, un transplant și un deficit subiacent de C1-inhibitor (ereditar sau dobândit).1,4,10,12,13 Se pare că există un risc redus de angioedem datorat IECA la persoanele cu diabet.1
Tratamentul primar al ACEI-AAE este, în primul rând, întreruperea medicamentului incitator și gestionarea căilor respiratorii. Angioedemul se rezolvă de obicei spontan în 24-72 de ore. Pacienții care au prezentat un angioedem atribuit unui IECA nu trebuie să reia niciodată tratamentul cu această clasă de medicamente. Pe lângă întreruperea medicamentului incitant și gestionarea căilor respiratorii, majoritatea crizelor de angioedem trebuie tratate inițial ca o afecțiune mediată de histamină, deoarece majoritatea cazurilor de angioedem sunt mediate de histamină.14
Tratamentul include antihistaminice, glucocorticoizi și epinefrină. Deși aceste medicamente reprezintă tratamentul de primă linie pentru angioedem, ele sunt considerate ineficiente sau cu eficacitate minimă în tratarea angioedemului mediat de bradikinină.3,8 În acest caz și în multiple alte cazuri raportate, această terapie care vizează angioedemul mediat de histamină a fost ineficientă. În lipsa oricărui medicament aprobat pentru ACEI-AAE,14 următorul curs de tratament este discutabil, dar critic atunci când simptomele ACEI-AAE continuă să progreseze și să amenințe căile respiratorii. Au existat studii și rapoarte care susțin utilizarea diferitelor medicamente în tratarea simptomelor angioedemului cu bradikinină și în prevenirea intubării căilor respiratorii. Aceste medicamente includ agoniști sintetici ai receptorilor B2 ai bradikininei, inhibitori ai calicreinei, plasmă proaspătă congelată (FFP) și inhibitori ai complementului-1 esterază (C1-INH).
Icatibant, un antagonist sintetic al receptorilor B2 ai bradikininei, este aprobat pentru tratamentul acut al crizelor de HAE și s-a dovedit a fi eficient pentru tratamentul ACEI-AAE. Acest medicament pare a fi cel mai eficient în primele câteva ore ale atacului de angioedem, în timp ce tumefierea progresează. Eficacitatea icatibantului a fost demonstrată într-un studiu randomizat pe 27 de adulți care s-au prezentat la serviciul de urgență cu angioedem al tractului autodigestiv superior în timp ce luau un IECA.15 Toți subiecții randomizați la icatibant au prezentat o ameliorare inițială în ∼2 ore și o rezolvare completă a angioedemului într-un timp mediu de 8 ore. În comparație, cei cărora li s-a administrat terapia standard (steroizi, antihistaminice și epinefrină) au avut o rezoluție într-un timp median de 27,1 ore, cu trei pacienți care au necesitat terapie de salvare (30 mg de icatibant și 500 mg de prednisolon) și cu unul care a fost supus traheotomiei.15
Ecallantida (DX-88; Dyax Corp., Cambridge, MA) este o proteină recombinantă de 60 de aminoacizi care inhibă în mod specific calicreina plasmatică. Această inhibiție previne descompunerea kinogenului cu greutate moleculară mare în bradikinină, ceea ce, la rândul său, duce la scăderea kinogenului cu greutate moleculară mare (precursorul bradikininei),11,16 care, la rândul său, oprește acumularea de bradikinină. Două studii controlate randomizate (RCT)16,17 au fost efectuate pentru a compara eficacitatea terapiei standard cu ecallantide față de terapia standard cu placebo, însă cu rezultate mixte. Primul RCT16 a implicat 50 de adulți repartizați să primească fie ecallantide (30 mg), fie placebo (pe lângă terapia standard cu glucocorticoizi și antihistaminice). Pacienții trebuiau să se fi prezentat în termen de 12 ore de la debutul simptomelor și să prezinte o agravare a simptomelor sau să nu se amelioreze pe parcursul a 2 ore de observație inițială. Punctul final primar a fost eligibilitatea pentru externare în termen de 4 ore de la tratament. Criteriile de externare au fost îndeplinite în termen de 4 ore la 31 față de 21% dintre subiecții care au primit ecallantide și, respectiv, placebo (interval de încredere de 95%, -14 până la 34%). Deși intervalele de încredere s-au suprapus, ceea ce nu a demonstrat niciun efect, studiul a demonstrat că ecallantide este sigur de utilizat și poate crește proporția de pacienți care îndeplinesc criteriile de externare timpurie cu ∼10%.16
S-a efectuat un al doilea RCT17 în care 76 de adulți cu angioedem cu tratament curent cu IECA s-au prezentat la urgență în termen de 12 ore de la debutul simptomelor; 86% au primit tratament standard (glucocorticoid, antihistaminic, epinefrină) și fie ecallantide (în doze de 10 mg, 30 mg sau 60 mg), fie placebo. Timpul mediu de la debutul simptomelor până la tratament a fost de 7,2 ore, iar 72% dintre pacienții care au primit placebo s-au ameliorat în acest timp. Punctul final primar a fost definit ca fiind eligibilitatea pentru externarea din departamentul de urgență în termen de 6 ore de la primirea tratamentului în ambele grupuri. Nu s-a constatat nicio diferență între grupuri.17
FFP (plasmă tratată cu solvent detergent sau FFP) s-a dovedit, de asemenea, a fi eficientă în diverse rapoarte de caz. FFP acționează în angioedemul mediat de bradikinină prin furnizarea de C1-INH și ACE pentru a cataboliza nivelurile acumulate de bradikinină.18 Rapoartele de caz au descris administrarea de FFP, care a dus la o ameliorare rapidă a ACEI-AAE, fără o nouă reapariție a simptomelor.19 În plus, un studiu retrospectiv recent de cohortă a demonstrat că pacienții de control, care nu au fost tratați, au fost mai frecvent intubați în departamentul de urgență și au necesitat internări mai îndelungate în unitatea de terapie intensivă (60 față de 35%, p = 0,05; 3,5 față de 1,5 zile, p < 0,001, respectiv).18
O altă opțiune pentru tratamentul ACEI-AAE este utilizarea de C1-INH purificat (Berinert). C1-INH funcționează prin inactivarea calicreinei plasmatice și a factorului XIIa (factorul Hageman), despre care se crede că modulează permeabilitatea vasculară prin prevenirea generării de bradikinină, un puternic mediator al permeabilității vasculare,20 care, astfel, contracarează acumularea de bradikinină cauzată de IECA.8,11 Acest lucru s-a dovedit a fi eficient pentru ACEI-AAE în diferite rapoarte de caz, cu rezolvarea simptomelor la 20 de minute până la 2 ore după administrare.21-24 Cu toate acestea, nu a existat un studiu controlat cu placebo care să demonstreze acest lucru. O serie de cazuri8 de 10 pacienți cu ACEI-AAE care au fost tratați cu o medie de 1000 U de C1-INH a demonstrat o ameliorare a simptomelor într-un timp mediu de 88 de minute și o rezolvare completă a simptomelor la 10,1 ore, fără a fi nevoie de intervenții suplimentare. Acest lucru a fost pus în contrast cu 47 de pacienți istorici care au fost supuși unui tratament convențional (antihistaminice și steroizi), cu un timp mediu de rezolvare completă a simptomelor la 33,1 ore (trei pacienți cu traheotomie și doi care au fost intubați secundar progresiei și agravării simptomelor).8 Această ameliorare după perfuzia de C1-INH a fost demonstrată în ciuda subdotării pacienților. Dozajul propus în prezent este de 20 U/kg (doza aprobată pentru tipurile 1 și 2 de AEH), ceea ce ar fi crescut doza medie la 1500 U. Așa cum s-a observat în cazul nostru, pacientul a fost tratat cu 3000 U la o doză de 20 U/kg și a prezentat o ameliorare a simptomelor în 15 minute de la administrare.
.