ABSTRACT
Membrii subfamiliei ABC-F a proteinelor casetă de legare a ATP mediază rezistența la o gamă largă de clase de antibiotice importante din punct de vedere clinic care vizează ribozomul agenților patogeni Gram-pozitivi. Mecanismul prin care acționează aceste proteine a fost un subiect de controversă de lungă durată, cu două ipoteze concurente, fiecare dintre ele obținând un sprijin considerabil: efluxul de antibiotice versus protecția ribozomală. În această lucrare, raportăm studii care utilizează o combinație de tehnici bacteriologice și biochimice pentru a desluși mecanismul de rezistență al acestor proteine și furnizăm mai multe linii de dovezi care, împreună, oferă un sprijin clar pentru ipoteza protecției ribosomale. În mod special, arătăm că adăugarea proteinelor ABC-F purificate la un test de traducere in vitro determină salvarea dependentă de doză a traducerii și demonstrăm că aceste proteine sunt capabile să deplaseze antibioticul din ribozom in vitro. După cunoștințele noastre, aceste experimente constituie prima dovadă directă că proteinele ABC-F mediază rezistența la antibiotice prin protecția ribozomală.
IMPORTANȚĂ Rezistența antimicrobiană se numără printre cele mai mari amenințări cu care se confruntă în prezent sănătatea umană. Elucidarea mecanismelor prin care microorganismele rezistă la efectul antibioticelor este esențială pentru înțelegerea biologiei acestui fenomen și are potențialul de a informa dezvoltarea de noi medicamente capabile să blocheze sau să ocolească rezistența. Membrii familiei ABC-F, care includ lsa(A), msr(A), optr(A) și vga(A), produc împreună rezistență la o gamă mai largă de clase de antibiotice semnificative din punct de vedere clinic decât orice altă familie de determinanți de rezistență, deși mecanismul lor de acțiune a fost controversat încă de la descoperirea lor în urmă cu 25 de ani. Aici prezentăm prima dovadă directă că proteinele din familia ABC-F acționează pentru a proteja ribozomul bacterian de inhibiția mediată de antibiotice.