Rasburicaza
Rasburicaza transformă acidul uric în alantoină, un metabolit foarte solubil care este excretat de rinichi (vezi linia verde din Fig. 36.2). Spre deosebire de majoritatea celorlalte mamifere, la om lipsește o enzimă urat oxidază funcțională din cauza unei mutații fără sens în secvența genetică. Rasburicaza scade rapid nivelul acidului uric seric și are puține efecte adverse (vezi Fig. 36.1).1,25,33 Cu toate acestea, rasburicaza este contraindicată la pacienții cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază din cauza riscului ridicat de apariție a methemoglobinemiei și a anemiei hemolitice după administrarea acestor agenți, din cauza descompunerii acidului uric în peroxid de hidrogen.1
La adulții cu risc ridicat de sindrom de liză tumorală, nici măcar rasburicaza nu poate preveni pe deplin morbiditatea. De exemplu, la 755 de pacienți cu LNH sau leucemie acută cu risc ridicat de sindrom de liză tumorală care au primit rasburicază pentru prevenirea sau tratamentul sindromului de liză tumorală, a fost documentată o incidență de 5,3% a sindromului de liză tumorală (incluzând atât sindromul de liză tumorală de laborator, cât și cel clinic). 34 Șapte pacienți din acest studiu au murit din cauza sindromului de liză tumorală (0,9% din totalul pacienților și 17,5% din pacienții cu sindrom de liză tumorală). Într-un studiu multinațional cu 235 de pacienți pediatrici cu LNH cu celule B în stadiu avansat, tratați cu același protocol de chimioterapie, toți pacienții din SUA au primit alopurinol (deoarece rasburicaza nu era încă disponibilă în această țară); 27% au prezentat sindrom de liză tumorală și 15% au necesitat dializă. În schimb, toți pacienții francezi au primit rasburicază; 11% au prezentat sindrom de liză tumorală și numai 3% au necesitat dializă.35 Prin urmare, riscul de sindrom de liză tumorală depinde nu numai de factorii de risc legați de tumoră, ci și de îngrijirea de susținere utilizată (figurile 36.1, 36.6 și 36.7). Un studiu randomizat de prevenire a sindromului de liză tumorală la 280 de adulți a documentat o reducere cu 49% a sindromului de liză tumorală de laborator (P < 0,05), dar nicio modificare a sindromului de liză tumorală clinică, care a apărut la 3% până la 4% din fiecare grup.25 În cele din urmă, o analiză Cochrane a reunit rezultatele a șase studii clinice în pediatrie și a constatat că rasburicaza a redus decesul prin sindromul de liză tumorală cu 95% (P = 0,04) și nevoia de terapie de substituție renală cu 74% (P = 0,03).36 Nu numai că pacienții cu risc ridicat de sindrom de liză tumorală clinică care primesc rasburicaza au o scădere rapidă a acidului uric, dar rata de filtrare glomerulară se îmbunătățește și rareori (doar 1,3% din timp) au nevoie de terapie de substituție renală.37,38 La pacienții cu sindrom de liză tumorală, rasburicaza reduce durata spitalizării, durata de ședere în unitatea de terapie intensivă și costurile.23
Chiar dacă inițial a fost aprobat pentru 5 zile de utilizare consecutivă, un studiu randomizat a comparat o singură doză cu administrare ulterioară la nevoie față de cinci doze zilnice și a constatat că o singură doză a fost adecvată pentru a controla acidul uric la 99% dintre pacienți și că 85% (34 din 40) nu au necesitat o a doua doză.33 În mod similar, la copiii cu NHL voluminos sau neuroblastom, 15 din 19 (79%) au avut nevoie de o singură doză de rasburicază (0,2 mg/kg) pentru a controla nivelul acidului uric și a preveni leziunile renale acute.38
Pentru a reduce costurile, unii clinicieni administrează doze mai mici de rasburicază decât cele de 0,15 până la 0,2 mg/kg aprobate de US Food and Drug Administration (FDA), în speranța că doza mai mică va preveni sau va gestiona eficient sindromul de liză tumorală. Strategia cu doză unică și repetare în funcție de necesități diferă de strategia cu doză redusă, în care se administrează doze mici de rasburicază, iar acidul uric și starea pacientului sunt monitorizate cu atenție pentru a determina ce persoane au nevoie de doze repetate de rasburicază. O analiză sistematică a concluzionat că o doză fixă de 6 mg și o doză de 0,15 mg/kg în funcție de greutate au fost suficiente pentru a controla inițial acidul uric, dar că pacienții trebuie monitorizați și că dozele trebuie repetate în funcție de necesități.39 În plus, medicii trebuie să evalueze cu atenție studiile non-randomizate care îmbrățișează beneficiile rasburicazei cu doze reduse pentru a contextualiza rezultatele. De exemplu, Lee și colegii40 au utilizat o doză fixă de 4,5 mg pentru a trata trei copii cu LLA. Toți cei trei pacienți au avut o reducere rapidă a acidului uric, dar atunci când a fost determinată doza ajustată în funcție de greutate pentru doza de 4,5 mg, s-a constatat că un pacient a primit o cantitate mai mare decât doza aprobată de FDA (0,26 mg/kg), un pacient a primit doza aprobată (0,17 mg/kg) și un pacient a primit 50% din doza aprobată (0,08 mg/kg). Această serie a fost, de fapt, o raportare a doi pacienți tratați cu o doză standard de rasburicază și unul cu o doză redusă. O altă serie de cazuri a examinat 11 adulți cu tumori hematologice maligne care prezentau risc de sindrom de liză tumorală.41 Opt pacienți prezentau insuficiență renală din cauza sindromului de liză tumorală la momentul prezentării și toți au fost tratați cu o doză unică de 6 mg de rasburicază (corespunzând unei doze mediane bazate pe greutate de 0,08 mg/kg). La 10 din cei 11 pacienți, rasburicaza în doză unică a scăzut și a menținut niveluri normale ale acidului uric. Un pacient cu obezitate morbidă a necesitat o a doua doză de rasburicază (12 mg; 0,046 mg/kg, pe baza greutății corporale reale) pentru a-și controla nivelul de acid uric. Dintre cei opt pacienți cu insuficiență renală, la trei dintre ei s-a revenit la funcția renală inițială după administrarea rasburicazei, unul a necesitat hemodializă, iar la patru nu au fost raportate date ulterioare privind funcția renală. Autorii au concluzionat că utilizarea unei doze fixe de 6 mg de rasburicază a părut a fi sigură și eficientă, dar faptul că un pacient a necesitat o a doua doză mare și unul a necesitat dializă implică un control inadecvat al acidului uric, mai ales în comparație cu eficacitatea de 98% până la 100% raportată în studiile mari care utilizează doza aprobată de FDA.11
În mediile cu resurse limitate, rasburicază la o doză mai mică ar putea permite o utilizare mai largă. O cohortă de pacienți din India a fost tratată cu o doză medie de rasburicază de 0,085 mg/kg, iar hiperuricemia s-a rezolvat fără a fi nevoie de hemodializă la 16 din 18 copii (89%).42 O doză fixă de rasburicază de 3 mg, cu doze repetate în funcție de necesități, pe baza nivelurilor ulterioare ale acidului uric, a fost administrată la 43 de pacienți adulți supuși unui transplant de celule stem (51%) sau care primeau chimioterapie (49%).43 Dozele totale de rasburicază administrate au fost de 3 mg (n = 37), 4,5 mg (n = 2) sau 6 mg (n = 4), iar nivelurile de acid uric au fost toate în limite normale la 48 de ore după prima doză. Deși trei pacienți primeau deja dializă în momentul studiului, niciun alt pacient nu a necesitat dializă. Ceea ce nu reiese clar din acest studiu este dacă pacienții au fost expuși riscului de sindrom de liză tumorală. Mulți pacienți supuși unui transplant de celule stem au deja un volum redus de boală și nu ar fi de așteptat să aibă sindrom de liză tumorală, iar starea de boală a pacienților din cohorta studiată nu a fost descrisă. O altă cohortă în care a fost evaluată utilizarea unei doze reduse de rasburicază a inclus 46 de adulți cu cancere hematologice și patru cu tumori solide.44 Pacienții au fost eligibili pentru a primi rasburicază dacă prezentau o boală voluminoasă, un număr ridicat de globule albe, LDH ridicat în plus față de acidul uric ridicat sau antecedente de sindrom de liză tumorală după un tratament anterior de chimioterapie. Dozarea rasburicazei a fost la discreția medicului curant, iar doza inițială a variat între 1,5 și 16,5 mg. Nouă pacienți au avut niveluri de acid uric peste limitele normale după doza inițială de rasburicază, în ciuda unei scăderi medii de 41% față de nivelurile inițiale. Din cauza cohortei eterogene de pacienți (diagnosticele au inclus ALL, AML, CLL, mielom, tumori solide și atât limfoame de grad înalt, cât și de grad scăzut) și a gamei largi de doze de rasburicază utilizate, este dificil să se deducă recomandări specifice de tratament din datele prezentate. Cu toate acestea, rezultatele sugerează că utilizarea unor doze de rasburicază mai mici decât cele recomandate poate fi eficientă pentru unii pacienți, ceea ce este în concordanță cu un studiu retrospectiv efectuat pe 247 de adulți cu cancere hematologice care au fost tratați cu rasburicază 3 mg. Dintre cei cu acid uric inițial mai mare de 12 mg/dl, rata de eșec a fost de 84%, comparativ cu o rată de eșec de 18% la pacienții cu acid uric inițial mai mic.43
Utilizarea unor doze reduse de rasburicază trebuie studiată în cohorte definite de pacienți cu risc intermediar de apariție a sindromului de liză tumorală clinică pentru a determina doza optimă (adică doza la care niciun pacient nu prezintă leziuni renale acute sau sindrom de liză tumorală clinică și la care se utilizează cea mai mică cantitate de rasburicază). La pacienții cărora li se administrează o doză mică de rasburicază pentru a preveni sindromul de liză tumorală, nivelul acidului uric seric trebuie măsurat cu precizie. Probele de sânge trebuie recoltate în tuburi refrigerate, puse imediat la gheață și analizate prompt pentru a evita descompunerea ex vivo a acidului uric de către rasburicază, care produce niveluri artificial de scăzute de acid uric.
Deși tratamentul optim pentru pacienții cu risc intermediar de sindrom de liză tumorală clinică nu a fost determinat prin studii clinice randomizate, o abordare prudentă în prezent este administrarea unei doze standard de rasburicază (0,15-0,2 mg/kg), în special dacă apare hiperuricemia sau sindromul de liză tumorală de laborator. Pacienții cu risc ridicat de apariție a sindromului de liză tumorală trebuie să primească cel puțin o doză standard de rasburicază. Dozele repetate de rasburicază trebuie administrate numai la pacienții la care nivelul acidului uric crește după prima doză, iar toți pacienții cu sindrom de liză tumorală de laborator trebuie să primească cel puțin o doză standard de rasburicază (0,15-0,2 mg/kg) pentru a preveni evoluția spre sindromul de liză tumorală clinică.
.