Recomandări privind utilizarea medicamentelor antiretrovirale la femeile gravide cu infecție HIV și intervenții pentru reducerea transmiterii perinatale a virusului HIV în Statele Unite ale Americii

Inhibitori nucleozidici și analogi nucleotidici ai transcriptazei inverse

Lamivudină (Epivir, 3TC)

Studii pe animale

Carcinogenitate
Lamivudina (3TC) s-a dovedit a avea o activitate mutagenă slabă într-un test in vitro, dar nu s-au găsit dovezi de genotoxicitate in vivo la șobolani la o expunere de 35 până la 45 de ori mai mare decât cea observată la oamenii care au primit doza standard. Studiile pe termen lung pe animale nu au evidențiat nicio dovadă de carcinogenitate la expuneri care au fost de 10 ori (la șoareci) și de 58 de ori (la șobolani) expunerea observată la oamenii care au primit doza standard.1

Reproducere/Fertilitate
La șobolanii care au primit 3TC în doze de până la 4.000 mg/kg pe zi, care au produs niveluri plasmatice de 47 până la 70 de ori mai mari decât cele observate la oamenii care au primit doza standard, nu s-au găsit dovezi de afectare a fertilității și nici efecte asupra supraviețuirii, creșterii sau dezvoltării urmașilor până la momentul înțărcării.1

Teratogenitate/Rezultate adverse în timpul sarcinii
Nu există dovezi de teratogenitate indusă de 3TC la șobolani și iepuri la concentrații plasmatice de 3TC care sunt de 35 de ori mai mari decât cele observate în plasma umană. S-a observat letalitate embrionară timpurie la iepuri la expuneri similare expunerii terapeutice la om, dar nu s-a observat letalitate embrionară timpurie la șobolani cu expuneri la 3TC care au fost de 35 de ori mai mari decât expunerea observată la om care a primit doza standard.1

Transmiterea în placentă și în laptele matern
În studiile efectuate pe șobolani gestanți, 3TC a fost transferat la făt prin placentă.1

Studii la om în timpul sarcinii

Farmacocinetică
Într-o analiză a probelor obținute de la 228 de femei gravide în perioadele antepartum (114), intrapartum (123) și postpartum (47) în care toate participantele au primit doze standard de 3TC o dată pe zi sau de două ori pe zi,2 femeile au avut o rată de eliminare aparentă cu 22% mai mare în timpul sarcinii decât în perioada postpartum, dar expunerea mai mică la 3TC rezultată la femeile gravide nu a fost subterapeutică și a fost relativ apropiată de expunerea raportată anterior pentru adulții care nu sunt gravide.2 Astfel, nu este necesară ajustarea dozei de 3TC în timpul sarcinii.

Transferul placentar și în laptele matern
3TC traversează cu ușurință placenta la om, atingând concentrații în sângele din cordonul ombilical comparabile cu concentrațiile plasmatice materne.3 Într-un studiu efectuat pe 123 de perechi mamă-copil, transferul placentar, exprimat ca raport al ariei de sub curbă (AUC) dintre făt și mamă, a fost de 0,86. Acumularea de 3TC în lichidul amniotic, exprimată ca raport AUC între lichidul amniotic și făt, a fost de 2,9,2. Excreția urinară de 3TC de către făt poate determina acumularea de 3TC în lichidul amniotic.4

3TC este excretat în laptele matern uman. Într-un studiu efectuat în Kenya pe 67 de mame care alăptau și care au primit un regim combinat de zidovudină, 3TC și nevirapină, concentrația mediană de 3TC din laptele matern a fost de 1 214 ng/mL, iar raportul median dintre concentrația de 3TC din laptele matern și concentrația din plasmă a fost de 2,56. 5 La sugarii care au fost expuși la 3TC numai prin laptele matern, concentrația mediană de 3TC în plasmă a fost de 23 ng/mL (concentrația inhibitorie 50% a 3TC față de HIV de tip sălbatic = 0,6-21 ng/mL). Într-un studiu separat efectuat la femei care alăptează în Malawi și care primeau 3TC în asociere cu tenofovir disoproxil fumarat și efavirenz, concentrațiile de 3TC în laptele matern au fost mai mari decât cele din plasma maternă la 1 lună (de 3,29 ori mai mari) și la 12 luni (de 2,35 ori mai mari) după naștere. Pe de altă parte, nivelurile plasmatice ale sugarilor la vârsta de 6 și 12 luni au evidențiat concentrații mediane de 3TC de numai 2,5 ng/mL (cu un interval intercuartil de 2,5-7,6) și, respectiv, 0 ng/mL (cu un interval intercuartil de 0-2,5), respectiv 0 ng/mL (cu un IQR de 0-2,5).6 Expunerea mai scăzută la 3TC la acești sugari mai mari se poate atribui clearance-ului renal crescut odată cu vârsta.

Teratogenitate/rezultate adverse în sarcină
Pe baza raportărilor prospective către Registrul antiretroviral de sarcină (APR), FDA a concluzionat că nu există nicio diferență între riscul global de malformații congenitale pentru lamivudină în comparație cu rata de fond a malformațiilor congenitale din Statele Unite.1

Într-o cohortă franceză de mari dimensiuni, expunerea la 3TC în primul trimestru a fost asociată cu un risc crescut de malformații congenitale generale (odds ratio ajustat = 1,37; interval de încredere de 95% , 1,06-1,73), dar nu și de malformație în vreun sistem de organe specific sau de malformație congenitală specifică.7 Cu toate acestea, Registrul Antiretroviral Pregnancy Registry a monitorizat un număr suficient de expuneri în primul trimestru la 3TC pentru a detecta o creștere de cel puțin 1,5 ori a riscului de malformații congenitale generale și o creștere de cel puțin două ori a riscului de malformații cardiovasculare și genito-urinare (cele mai frecvente clase de malformații congenitale în populația generală). Nu a fost observată o astfel de creștere a riscului de malformații congenitale cu 3TC. În rândul cazurilor de expunere la 3TC în primul trimestru care au fost raportate la APR, prevalența malformațiilor congenitale a fost de 3,1% (167 din 5 353 de nașteri vii; 95% CI, 2,7% până la 3,6%), comparativ cu o prevalență totală de 2,7% în populația SUA, pe baza supravegherii Centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor.8

O analiză a datelor Antiretroviral Pregnancy Registry a demonstrat un risc mai mic de avorturi spontane, avorturi provocate și nașteri premature în cazul utilizării regimurilor care conțin lamivudină decât în cazul utilizării regimurilor antiretrovirale care nu includ lamivudină.9

Alte informații privind siguranța
Într-un studiu de cohortă de mari dimensiuni efectuat în SUA asupra sugarilor fără HIV născuți de femei cu HIV, expunerea la 3TC în timpul sarcinii nu a fost asociată cu un risc crescut de rezultate nefavorabile ale sugarului în niciunul dintre domeniile de creștere, auz, limbaj, neurologie, neurodezvoltare, metabolism, hematologie/chimie clinică și lactație sanguină evaluate.10

Extras din tabelul 10

Nota: La utilizarea comprimatelor FDC, consultați alte secțiuni din apendicele B și tabelul 10 pentru informații despre dozarea și siguranța componentelor medicamentoase individuale ale comprimatelor FDC în timpul sarcinii.

1. Lamivudină (Epivir) . Administrația pentru alimente și medicamente. 2019. Disponibil la adresa : https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020564s038,020596s037lbl.pdf.
2. Benaboud S, Treluyer JM, Urien S, et al. Efecte legate de sarcină asupra farmacocineticii lamivudinei într-un studiu de populație cu 228 de femei. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(2):776-782. Disponibil la: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22106227.
3. Moodley J, Moodley D, Pillay K, et al. Pharmacokinetics and antiretroviral activity of lamivudine alone or when coadministered with zidovudine in human immunodeficiency virus type 1-infected pregnant women and their offspring. J Infect Dis. 1998;178(5):1327-1333. Disponibil la: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780252.
4. Mandelbrot L, Peytavin G, Firtion G, Farinotti R. Maternal-fetal transfer and amniotic fluid accumulation of lamivudine in human immunodeficiency virus-infected human immunodeficiency virus-infected pregnant women. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(2):153-158. Disponibil la: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11174495.
5. Mirochnick M, Thomas T, Capparelli E, et al. Concentrații antiretrovirale la sugarii alăptați de mamele care primesc terapie antiretrovirală foarte activă. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(3):1170-1176. Disponibil la: .
6. Palombi L, Pirillo MF, Marchei E, et al. Concentrațiile de tenofovir, lamivudină și efavirenz la mamele și copiii înscriși în cadrul abordării opțiunii B-plus în Malawi. J Antimicrob Chemother. 2016;71(4):1027-1030. Disponibil la: .
7. Sibiude J, Mandelbrot L, Blanche S, et al. Association between prenatal exposure to antiretroviral therapy and birth defects: an analysis of the French perinatal cohort study (ANRS CO1/CO11). PLoS Med. 2014;11(4):e1001635. Disponibil la: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24781315.
8. Comitet de conducere al Registrului de sarcină antiretrovirală. Antiretroviral Pregnancy Registry international interim report for 1 January 1989-31 January 2019. Wilmington, NC: Centrul de coordonare a registrului. 2019. Disponibil la: http://www.apregistry.com/
9. Vannappagari V, Koram N, Albano J, Tilson H, Gee C. Expunerea la abacavir și lamivudină în timpul sarcinii și rezultatele adverse ale sarcinii fără defecte: date din registrul antiretroviral de sarcină. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015;68(3):359-364. Disponibil la: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25469525.
10. Williams PL, Hazra R, Van Dyke RB, et al. Expunerea la antiretrovirale în timpul sarcinii și rezultatele nefavorabile la sugari și copii neinfectați expuși la HIV folosind un design bazat pe declanșare. AIDS. 2016;30(1):133-144. Disponibil la: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26731758.