Reglarea expresiei transportatorului de casete de legare a ATP A1 (ABCA1): căi de semnalizare dependente și independente de colesterol, cu relevanță pentru bolile inflamatorii pulmonare

Transportatorul A1 de casete de legare a ATP (ABCA1) este o proteină transportoare transmembranară exprimată omniprezent în țesuturile umane și se găsește în abundență în ficat și plămâni (revizuit în ). În timp ce rolul său principal este de a menține homeostazia lipidică prin controlul efluxului de colesterol și fosfolipide celulare, ABCA1 este din ce în ce mai mult recunoscut ca având funcții antiinflamatorii într-o gamă diversă de boli în care inflamația este un mecanism patogenic de bază (analizat în ). Astfel, având în vedere rolul jucat de ABCA1 în suprimarea inflamației, înțelegerea căilor de semnalizare care reglează expresia ABCA1 ar putea oferi în viitor potențiale strategii terapeutice pentru menținerea homeostaziei colesterolului și tratarea afecțiunilor cu inflamație excesivă.

Efluxul de colesterol mediat de ABCA1

Transportatorul ABCA1 joacă un rol important în menținerea homeostaziei colesterolului celular prin participarea la calea de transport invers al colesterolului (RCT) . ABCA1 exprimat în celulele periferice facilitează exportul colesterolului celular către proteina sa acceptoare extracelulară apolipoproteina-A1 (apoA-1) . În macrofage, ABCA1 interacționează cu apoA-1 pentru a dezvolta lipoproteina de înaltă densitate (HDL) nativă înainte de a interacționa cu transportatorul de casete de legare a ATP G1 (ABCG1) și cu receptorul scavenger clasa B tip 1 pentru a obține particule HDL mature . Ulterior, HDL transportă colesterolul din țesuturile periferice către ficat pentru excreție .

Expresia modificată a ABCA1 în bolile pulmonare

Mutațiile în ABCA1 pot cauza boala Tangier, o tulburare genetică rară caracterizată printr-o reducere substanțială a nivelurilor de HDL . Studiile care investighează rolurile ABCA1 în RCT au observat de atunci similitudini în fenotipul șoarecilor cu ABCA1 deficient în comparație cu fenotipul bolii Tangier umane . Fenotipul macrofagelor șoarecilor ABCA1-knockout in vivo a inclus acumularea de lipide și niveluri semnificativ reduse de HDL și apoA-1 . S-a constatat că acumularea de lipide ca urmare a reducerii HDL și apoA-1 în macrofagele șoarecilor cu ABCA1 și ABCG1 knock-out induce o creștere a citokinelor pro-inflamatorii circulante, prezentând semne de inflamație sistemică . În plus, în timp ce rezultate similare au fost găsite in vitro în cazul blocării ABCA1 în macrofagele umane, expresia ABCG1 a fost crescută .

Evidențe din studiile in vitro și in vivo au arătat că expresia ABCA1 este alterată în bolile pulmonare, cum ar fi BPOC . Într-un studiu recent, Sonett et al. au constatat că expresia transportatorilor ABC (ABCA1 și ABCG1) în plămânii pacienților cu BPOC moderată până la severă este semnificativ reglată în jos în comparație cu plămânii sănătoși . În plus, s-a observat o reducere mai mare a expresiei ABCA1 în comparație cu ABCG1, ceea ce indică faptul că importanța ameliorării ABCA1 poate fi mai mare decât ABCG1 . Fumul de țigară este propus ca fiind cauza principală a scăderii expresiei ABCA1 la pacienții cu BPOC. Există, de asemenea, dovezi că fumul de țigară modulează căile de semnalizare care reglează expresia ABCA1 în macrofage in vitro și in vivo . Anomalii pulmonare în expresia ABCA1 au fost, de asemenea, constatate în pneumonia cauzată de bacteria Chlamydia pneumoniae . S-a demonstrat că infecția cu Chlamydia pneumoniae afectează traficul de colesterol, asociat cu accelerarea acumulării intracelulare de colesterol prin reglarea în jos a expresiei ABCA1 în modelele de șoareci in vivo și în macrofagele umane și în celulele epiteliale pulmonare in vitro . Cu toate acestea, rolul exact al ABCA1 în patogeneza infecției respiratorii este în prezent necunoscut.

ABCA1, homeostazia colesterolului și legătura cu inflamația

Colesterolul celular este legat de numeroase funcții inflamatorii ale plămânilor . Prin urmare, proteinele implicate în procesul de RCT pot avea un impact asupra răspunsurilor inflamatorii declanșate de supraîncărcarea cu colesterol liber în macrofage . Înțelegerea funcțiilor ABCA1 și HDL poate dezvălui impactul reglementării colesterolului asupra funcțiilor inflamatorii din plămâni. În plus față de rolul HDL în RCT, HDL ajută la producerea de surfactant în celulele alveolare de tip II , un tip de celule critice în BPOC. În plus, se știe că, atunci când ABCA1 este reprimat, colesterolul în exces se acumulează în celulele alveolare, dăunând funcției surfactantului și crescând răspunsul inflamator care a fost implicat în patogeneza bronhopneumopatiei obstructive cronice (BPOC), a astmului și a altor boli pulmonare (revizuit în ).

Considerând relația dintre homeostazia colesterolului și inflamația căilor respiratorii, accentul terapeutic a fost pus pe reducerea sintezei intracelulare de colesterol cu ajutorul medicamentelor de scădere a colesterolului, precum statinele . Au existat studii clinice de amploare, inclusiv STATCOPE, care au testat eficacitatea tratamentului cu statine la pacienții cu BPOC . În ciuda beneficiilor care au fost observate în studiile retrospective anterioare, STATCOPE nu a observat niciun beneficiu terapeutic al tratamentului cu statine la pacienții cu BPOC . Acest lucru ar sugera că o abordare diferită pentru restabilirea echilibrului colesterolului, poate prin ținte alternative care au potențialul de a modula colesterolul și, în același timp, de a reprima inflamația, cum ar fi ABCA1, merită o investigație suplimentară. Acesta este punctul central al acestei analize.

Majoritatea studiilor care explorează rolul și funcția ABCA1 au fost efectuate în stări de boală asociate colesterolului, cum ar fi ateroscleroza . Ateroscleroza a fost cunoscută în mod tradițional ca o boală de stocare a colesterolului . Cu toate acestea, este acum recunoscută ca fiind o boală inflamatorie cronică, cu dovezi ale acumulării excesive de colesterol care promovează răspunsurile inflamatorii . Există o serie de dovezi din studiile clinice și preclinice care stabilesc o legătură între ateroscleroză și inflamație. Un studiu anterior care a utilizat modele de șoareci a arătat că inhibarea expresiei mediatorilor inflamatori îmbunătățește semnificativ severitatea aterosclerozei . Pacienții cu ateroscleroză sunt identificați prin nivelurile ridicate de colesterol LDL (lipoproteine cu densitate scăzută) din organismul lor . Reglarea homeostaziei colesterolului LDL afectează sistemul imunitar înnăscut . Acest lucru este demonstrat prin inducerea de către colesterolul LDL a citokinelor pro-inflamatorii prin activarea căilor receptorilor de tip Toll-like (TLR) . Acest lucru a făcut ca cercetarea să se concentreze pe examinarea beneficiilor antiinflamatorii ale ABCA1 în ateroscleroză. ABCA1 poate, de asemenea, să exercite acțiuni antiinflamatorii directe care sunt independente de impactul său asupra homeostaziei colesterolului, deși, având în vedere rolul central al colesterolului în supraviețuirea celulară, această independență se poate dovedi dificil de stabilit.

Cu toate acestea, tot mai multe dovezi au implicat în mod clar ABCA1 ca o țintă de interes în bolile caracterizate de inflamație. Potențialele efecte antiinflamatorii ale ABCA1 au condus astfel la un interes crescut față de investigarea beneficiilor ABCA1 în bolile pulmonare inflamatorii . În timp ce este bine cunoscut faptul că colesterolul exercită un control de reglementare semnificativ asupra expresiei ABCA1, mai puțin bine înțeles este impactul pe care mediatorii inflamatori înșiși îl au asupra creșterii ABCA1. Având în vedere interacțiunea dintre homeostazia colesterolului și inflamația pulmonară, legătura reprezintă o opțiune fezabilă pentru intervenția terapeutică cu potențialul de a avea efecte benefice atât în ateroscleroză, cât și în BPOC; două afecțiuni cronice care reprezintă o comorbiditate comună. Pentru a evidenția aceste potențiale interacțiuni terapeutice, scopul acestei analize este de a explora mecanismele moleculare responsabile de expresia ABCA1. În special, expresia ABCA1 poate fi reglată prin mecanisme dependente și independente de colesterol, iar scopul recenziei este de a explora aceste căi de semnalizare în contextul bolilor respiratorii.

Reglarea expresiei ABCA1: căi de semnalizare dependente de colesterol

Homeostazia colesterolului este menținută prin mecanisme feed-forward și feed-back care implică ABCA1 și alți parteneri. În special, expresia ABCA1 este reglată prin căi de semnalizare cheie mediate de excesul de colesterol (Fig. 1), care vor fi descrise pe scurt mai jos.

Calea LXR/RXR

Colesterolul din celule poate fi transformat în oxisteroli, care, la rândul lor, pot upregula puternic expresia ABCA1 . În tipurile de celule cu relevanță pentru bolile inflamatorii pulmonare (inclusiv macrofage, celule epiteliale și celule musculare netede (tabelul 1) ), oxisterolul predominant raportat este 25-hidroxicholesterolul (25-HC). Acest stimul care apare în mod natural crește expresia ABCA1 prin activarea căii receptorului hepatic X (LXR) . LXR formează un heterodimer cu receptorul X retinoid (RXR), iar împreună formează un factor de transcripție care se leagă de elementul promotor din gena ABCA1 pentru a crește expresia și, în cele din urmă, creșterea expresiei proteinei ABCA1 , printre alte ținte. Transcrierea are loc la influxul de colesterol intracelular în exces, însă colesterolul nu activează direct această cale, ci este convertit în 25-HC . În timp ce oxisterolii sunt liganzii care activează LXR/RXR pentru a crește expresia ABCA1, încărcarea cu colesterol declanșează creșterea producției de oxisterol în aval de calea mevalonatului pentru a iniția creșterea transcripției genei ABCA1 . Oxisteroli specifici pot fi produși de novo în calea mevalonatului, independent de oxisterolul comun derivat din colesterol . La om, colesterolul este sintetizat de novo în mod predominant de către ficat, inițiat de acetil coenzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima . 24(S),25-epoxicolesterolul (24,25EC) este un astfel de exemplu, unde este produs din acetil coenzima în timpul unei breșe în calea mevalonatului . Similar altor oxisteroli, 24,25EC a demonstrat de atunci în studii că activează receptorii LXR .

Datorită rolului important jucat de LXR în această cale, rezultă că o potențială țintă terapeutică pentru a modula homeostazia colesterolului este creșterea expresiei ABCA1 prin intermediul căii dependente de LXR . În acest scop, au fost dezvoltați o serie de agoniști LXR sintetici care sunt capabili să crească semnificativ expresia ABCA1 . Cu toate acestea, rezultatele tratamentului cu agoniști LXR au fost variate, fiind raportate efecte adverse în afara țintei, inclusiv creșterea sintezei acizilor grași, a trigliceridelor și steatoza hepatică . Recent, a crescut interesul pentru posibilitatea ca LXRα, o izoformă a LXR, să fie cauza principală a efectelor adverse ale liganzilor LXR convenționali . Acest lucru a creat interes pentru dezvoltarea de medicamente specifice LXRβ care se crede că nu generează astfel de efecte adverse.

Calea SREBP-2

O altă cale implicată în reglarea homeostaziei colesterolului celular este mediată de factorul de transcripție SREBP-2 (Sterol regulatory element binding protein 2) . SREBP-2 reglează ABCA1 independent de calea LXR și, spre deosebire de activarea căii LXR, activarea SREBP-2 poate scădea expresia ABCA1 . Activarea SREBP-2 depinde de proteina SREBP cleavage activating protein (SCAP), care are un domeniu de detectare a sterolului capabil să detecteze nivelurile de colesterol celular . Atunci când nivelurile intracelulare de colesterol sunt scăzute, SCAP escortează SREBP-2 la Golgi pentru activare înainte de a fi translocată la elementul de reglare a sterolului (SRE) din nucleu pentru a promova transcrierea diferitelor gene țintă, precum și a SREBP-2 însăși . În intronul 16 al SREBP-2 se află microARN-33a (miR-33a), care este co-transcris împreună cu SREBP-2 . S-a demonstrat că miR-33a inhibă expresia ABCA1 în insulele pancreatice de șoarece ex vivo și în macrofagele umane in vitro . Recent, s-a demonstrat că inhibarea miR-33a în țesutul hepatic al șoarecilor și în macrofagele in vivo duce la o expresie crescută a genei țintă a miR-33a ABCA1 . Creșterea expresiei ABCA1 prin inhibarea miR-33a permite ca tratamentul cu țintă ABCA1 să ocolească efectele adverse ale tratamentelor actuale care activează calea LXR .

Reglarea expresiei ABCA1: căi de semnalizare independente de colesterol

Investigații recente au arătat că o serie de mediatori inflamatori și expuneri nocive (cum ar fi fumul de țigară) care determină boli pulmonare au, de asemenea, un impact asupra expresiei ABCA1. Medicamentele utilizate clinic și cele experimentale vizează, de asemenea, ABCA1, iar unele studii cheie in vitro efectuate pe celule cu relevanță pentru bolile respiratorii sunt enumerate în tabelul 1. Aceste modificări ale expresiei ABCA1 sunt reglementate de semnalizare (Fig. 1) (după cum se detaliază mai jos), unele dintre acestea fiind supuse unei interacțiuni încrucișate.

TNF

Factorul de necroză tumorală (TNF) este o citokină proinflamatorie care este puternic exprimată la pacienții cu BPOC . Se știe că TNF activează multe căi de semnalizare dintre care unele au demonstrat anterior că induc modificări în expresia ABCA1 . Aceste căi includ factorul nuclear-κB (NF-κB), proteina de legare a elementelor de reglementare a sterolului 2 (SREBP-2) și janus kinaza 2/transductor de semnal 3 (JAK2/STAT3) . Cu numeroase căi și parteneri moleculari implicați, studiile au arătat că stimularea TNF poate avea un impact diferit asupra expresiei ABCA1 în funcție de linia celulară . De exemplu, stimularea TNF poate crește expresia ABCA1 prin intermediul căii canonice NF-κB . Cu toate acestea, activarea NF-κB indusă de TNF stimulează, de asemenea, nivelurile mRNA ale miR-33a prin direcționarea genei sale gazdă SREBP-2 în macrofage in vitro și la șoareci in vivo . Deoarece expresia crescută a miR-33a este asociată cu expresia reprimată a ABCA1, creșterea TNF în acest context va duce la scăderea expresiei ABCA1 . Am arătat recent că TNF crește upregulation proteinei ABCA1 în celulele epiteliale BEAS-2B in vitro , însă până în prezent, mecanismele moleculare pentru aceste constatări sunt necunoscute. În mod interesant, studiile efectuate în paralel pe o altă linie celulară epitelială pulmonară, A549 in vitro, au indicat că TNF nu a crescut proteina ABCA1 în aceste celule. Poate că diferența de impact al TNF asupra ABCA1 în cadrul celor două linii celulare epiteliale pulmonare, utilizate în mod obișnuit ca modele celulare de inflamație respiratorie, este contribuția diferită a miR-33a sau a altor regulatori ABCA1 cunoscuți. Studii suplimentare sunt justificate pentru a stabili mecanismele implicate.

Calea TLR4/Mieloid88

Receptorul 4 (TLR4) este o sursă primară de apărare a sistemului imunitar înnăscut . Această proteină este exprimată în macrofage și în celulele epiteliale bronșice pulmonare, două tipuri de celule cheie care conduc inflamația căilor respiratorii . Principala cauză a inflamației căilor respiratorii la pacienții cu BPOC este fumul de țigară . În special, expunerea la fumul de țigară (CSE) duce la o creștere a expresiei TLR4 indusă de lipopolizaharide (LPS) demonstrată în celulele epiteliale primare ale căilor respiratorii mici in vitro și la șoareci in vivo . Creșterea dependentă de LPS a TLR4 activează molecula adaptoare din aval, Myeloid88, care transmite semnalizarea TLR4 către inhibitorul NF-κB, IκBα . Fosforilarea lui IκBα permite NF-κB să se transloce în nucleu , activând în cele din urmă genele inflamatorii responsabile de codificarea citokinelor proinflamatorii, cum ar fi TNF, promovând în același timp expresia miR33a care reduce expresia ABCA1 . Efectul fumului de țigară asupra căii TLR4/Mieloid88 a fost explorat prin expunerea celulelor macrofage umane THP-1 in vitro și a macrofagelor de șoareci in vivo la CSE . Rezultatele au arătat că expresia ABCA1 a fost semnificativ reglată în jos de expunerea la CSE in vitro și in vivo .

căile CAMP/PKA

Calea adenozin monofosfat ciclic (cAMP)/proteina kinaza A (PKA) este responsabilă pentru reglarea mai multor funcții celulare, inclusiv a răspunsurilor antiinflamatorii . Activarea căii cAMP/PKA reduce inflamația prin inhibarea NF-κB, împiedicând reducerea ABCA1 și creșterea citokinelor pro-inflamatorii cauzate de NF-κB . Expresia ABCA1 este, de asemenea, reglată atât transcripțional, cât și post-translațional de calea cAMP/PKA . Transcripțional, cAMP induce o creștere a expresiei ABCA1 și a transportului invers de colesterol mediat de aceasta . Studii anterioare au arătat că stimularea fibroblastelor umane in vitro și a macrofagelor murine in vivo cu un analog 8-bromo-cAMP a activat calea cAMP/PKA . Cu toate acestea, studiile timpurii efectuate pe macrofage umane nu au reușit să demonstreze o creștere semnificativă a expresiei ABCA1 prin activarea căii cAMP/PKA . În schimb, un studiu recent realizat de Liao et al. a arătat că stimularea celulelor macrofage umane THP-1 cu intermedin, o peptidă din familia calcitoninei, a crescut semnificativ expresia ABCA1 și efluxul de colesterol prin intermediul căii cAMP/PKA . Este important de remarcat faptul că impactul cAMP asupra expresiei ABCA1 depinde de specia utilizată pentru studiu, deoarece există diferențe esențiale în elementul promotor 5′ al genei ABCA1 umane și murine, prin care elementul funcțional de răspuns la cAMP (CRE) din promotorul genei ABCA1 murine nu este prezent în primul intron al promotorului uman.

Cu toate acestea, în timp ce reglarea transcripțională diferă, celulele umane și cele de șoareci răspund la cAMP, deși prin mecanisme diferite. Post-translațional, amplificarea fosforilării ABCA1 și a efluxului de colesterol în această cascadă de semnalizare este inițiată atunci când apoA-1 interacționează cu ABCA1 în timpul procesului de transport invers al colesterolului . Interacțiunea dintre apoA-1 și ABCA1 activează proteinele G heterotrimerice și adenilciclaza pentru a produce AMPc, activând în consecință PKA, o țintă directă în aval a AMPc . PKA crește apoi fosforilarea ABCA1, ceea ce, conform unor studii anterioare, a demonstrat o creștere semnificativă a expresiei ABCA1 și a efluxului de colesterol în celulele macrofage . Dacă reglarea ascendentă a ABCA1 prin calea cAMP/PKA are loc în contextul bolilor pulmonare inflamatorii merită investigații suplimentare, mai ales că agenții care ridică cAMP (de exemplu, agoniștii receptorilor β2-adrenergici și inhibitorii fosfodiesterazei) sunt tratamente utilizate pe scară largă în medicina respiratorie în prezent.

CaleaJAK2/STAT3

Transducătorul de semnale și activatorul de transcripție 3 (STAT3) joacă un rol complex în reglarea inflamației care apare odată cu leziunile căilor respiratorii . Fumul de țigară este asociat cu apariția leziunilor căilor respiratorii și a inflamației și poate, de asemenea, să activeze STAT3 în plămâni . Deși rolul exact al STAT3 în bolile inflamatorii pulmonare este relativ puțin cunoscut, se știe că absența expresiei STAT3 afectează răspunsul antiinflamator înnăscut al plămânilor , ceea ce sugerează că prezența STAT3 este importantă în reducerea inflamației pulmonare. Până în prezent, dovezile au arătat că activarea STAT3 ca urmare a interacțiunii ABCA1 și apoA-1 produce un efect antiinflamator . Efecte antiinflamatorii similare au fost demonstrate de activarea citokinelor proinflamatorii, interleukinelor și interferonilor prin activarea căii janus kinazei 2 (JAK2)/STAT3 . O citokină cunoscută care activează această cale este interleukina 6 (IL-6), expresia IL-6 fiind promovată de markerii inflamatori ai BPOC, cum ar fi TNF . Molecula de semnalizare inițială care este activată la interacțiunea dintre apoA-1 și ABCA1 sau de citokina IL-6 este JAK2 . La activarea JAK2, aceasta suferă autofosforilare, înainte de a fosforila ținta sa din aval STAT3 . În macrofagele umane și de șoarece, STAT3 fosforilat se leagă de locul CRE situat pe primul intron al genei ABCA1 umane și murine pentru a crește expresia genetică a ABCA1 .

Apoptoza crește expresia ABCA1

În timpul inflamației acute și cronice a căilor respiratorii există o creștere semnificativă a celulelor imune și structurale care suferă apoptoză . Eliminarea apoptozei celulare în plămâni este reglată în principal de către macrofagele căilor respiratorii într-un proces numit eferocitoză . S-a demonstrat anterior că celulele apoptotice sunt direct asociate cu o creștere a expresiei ABCA1 în macrofage . Celulele apoptotice conțin fosfatidilserină (PtdSer) care acționează ca un semnal de recunoaștere pentru fagocite, legându-se de receptorii de la suprafața celulară a macrofagelor, cum ar fi mer tirozin kinaza (MerTK) . În timpul eferocitozei reglementate de MerTK în țesutul pulmonar, calea LXR este activată; astfel, expresia ABCA1 este crescută . Având în vedere apoptoza crescută care apare în bolile pulmonare inflamatorii precum BPOC, corolarul probabil este că expresia ABCA1 ar trebui să fie crescută; cu toate acestea, această predicție nu se adeverește deoarece procesul de eferocitoză la pacienții cu BPOC este dereglementat . Mecanismul exact care stă la baza defectului eferocitozei în BPOC este necunoscut, însă se speculează că ar fi legat de alterări ale expresiei și funcției receptorilor PtdSer, cum ar fi MerTK . Prin urmare, sunt necesare studii suplimentare care să exploreze mecanismele moleculare care stau la baza dereglării eferocitozei în BPOC, pentru a identifica care este efectul potențial al modificărilor funcționale ale MerTK asupra expresiei ABCA1.

Studii recente au raportat că o cale reglementată de receptorul fagocitar brain specific angiogenesis inhibitor 1 (BAI1), funcționează într-un mod similar cu modul în care MerTK recunoaște PtdSer pe celulele apoptotice . Pe scurt, BAI1 activează mediatorul său de semnalizare din aval, mediatorul de semnalizare legat de substrat 1 al toxinei botulinice C3 legat de Ras (RAC1), la contactul cu PtdSer, pentru a promova transcrierea ABCA1 independent de calea LXR . În prezent, nu este clar dacă această cale este prezentă în țesutul pulmonar. Astfel, sunt justificate studii suplimentare care să examineze efectul apoptozei asupra expresiei ABCA1 în macrofagele pulmonare.

Interacțiunea ApoA-1 cu ABCA1

ApoA-1 este un acceptor pentru colesterolul celular din celulele periferice care interacționează direct cu ABCA1 pentru a forma HDL-uri născute sărace în lipide . Murphy și colab. au arătat că HDL-ul format din interacțiunea dintre apoA-1 și ABCA1 are efecte antiinflamatorii . Este probabil ca proprietățile antiinflamatorii ale apoA-1 să fie direct asociate cu reglarea căilor de semnalizare ABCA1, cAMP/PKA și JAK2/STAT3 . După cum s-a subliniat mai sus, se știe că aceste două căi de semnalizare cresc expresia ABCA1, expresia crescută a ABCA1 fiind corelată cu creșterea HDL . Căile de semnalizare implicate în reglarea expresiei ABCA1 sunt, prin urmare, esențiale în medierea proprietăților antiinflamatorii ale HDL.

În mod ciudat, apoA-1 reprimă producția de citokine proinflamatorii indusă de LPS prin intermediul căii TLR4/mieloid88 în macrofage . Acest lucru a fost legat de reducerea stabilității ARNm a mediatorilor proinflamatori prin acțiunile proteinei de legare a ARN destabilizatoare, tristetraprolina (TTP) . Deși nu este clar care este mecanismul exact prin care interacțiunea dintre ABCA1 și apoA-1 induce efectul antiinflamator mediat de TTP, Yin și colab. au raportat că efectul apoA-1 asupra TTP a fost semnificativ diminuat atunci când expresia ABCA1 a fost redusă la tăcere . Luate împreună, aceste studii subliniază promisiunea ApoA-1 ca o țintă benefică în bolile respiratorii. Cu toate acestea, costul apoA-1 purificat și al apoA-1 recombinant se poate dovedi prohibitiv pentru investigațiile ulterioare. Au fost dezvoltați analogi sintetici ai apoA-1, cunoscuți sub numele de apoA-1 mimetice, care oferă o soluție rentabilă . În mod interesant, s-a demonstrat că mimeticele ApoA-1 5A și 4F administrate intravenos și intratraheal prezintă efecte antiinflamatorii și antioxidante în celulele coronariene umane in vitro și la șoareci in vivo prin interacțiunea cu ABCA1 . Sunt justificate investigații suplimentare.

Efectul medicamentelor actuale în bolile pulmonare asupra expresiei ABCA1

Tratamentele farmacologice actuale pentru persoanele cu boli respiratorii includ utilizarea de corticosteroizi, bronhodilatatoare (cum ar fi agonistul receptorilor β2-adrenergici) și inhibitori ai fosfodiesterazei. Deși unele studii au examinat impactul medicamentelor respiratorii actuale asupra expresiei ABCA1, există multe posibilități de investigare suplimentară. Efectul acestor medicamente asupra căilor de semnalizare care reglează expresia ABCA1 va fi prezentat mai jos.

Corticosteroizi

Până în prezent, au existat studii limitate care au vizat examinarea efectului steroizilor asupra expresiei ABCA1. Deși nu există dovezi ale existenței unui element de răspuns la glucocorticoizi în promotorul ABCA1, s-a demonstrat că există o reglare transcripțională non-cis mediată a ABCA1 în macrofage . Steroidul dexametazonă a diminuat expresia ABCA1 printr-o cale independentă de LXR în macrofage in vitro .

Bronhodilatatoare

Agoniștii receptorilor β2-adrenergici sunt bronhodilatatoare utilizate în mod obișnuit pentru tratarea bolilor pulmonare, cum ar fi BPOC sau astmul . Se consideră că mecanismul prin care β2-agoniștii promovează efectele bronhodilatatoare în plămâni are loc prin reducerea dependentă de cAMP/PKA a calciului intracelular , deși pot exista și alte căi. Activarea căii cAMP/PKA este rezultatul creșterii cAMP intracelular după tratamentul cu β2-agoniști . După cum s-a subliniat într-o secțiune anterioară, s-a stabilit că AMPc induce o creștere a expresiei ABCA1 în macrofagele umane . Astfel, pe lângă efectele bronhodilatatoare ale tratamentului cu β2-agoniști, proprietățile antiinflamatorii ale β2-agoniștilor pot fi asociate cu suprimarea mediată de ABCA1 a răspunsurilor inflamatorii în plămâni.

Inhibitori ai fosfodiesterazei

Inhibitorii fosfodiesterazei de tip 4 (PDE4) reprezintă o opțiune de tratament în BPOC. Similar cu efectul β2-agoniștilor, inhibitorii PDE4 prezintă beneficii multiple care includ reducerea inflamației și declanșarea relaxării musculaturii netede a căilor respiratorii prin intermediul căii cAMP/PKA . S-a demonstrat că inhibitorul selectiv al PDE4, rolipram, crește AMPc intracelular, ceea ce crește expresia ABCA1 și efluxul de colesterol mediat de apoA-1 în macrofagele umane și de șoarece.

ABCA1 ca țintă biologică alternativă pentru tratamentul inflamației pulmonare

Statinele

Statinele au fost postulate ca posibil tratament pentru bolile pulmonare inflamatorii, inclusiv BPOC. Cu toate acestea, studiile clinice precum STATCOPE s-au dovedit a avea un impact global nesemnificativ asupra rezultatelor pacienților . Studiile anterioare au analizat dacă motivul din spatele incapacității statinelor de a reduce semnificativ inflamația în timpul exacerbării pulmonare este legat de faptul că ABCA1 este downregulat ca urmare a tratamentului cu statine . Am arătat recent că, în liniile celulare epiteliale pulmonare umane in vitro, atât simvastatina, cât și atorvastatina nu au avut un impact semnificativ asupra expresiei ABCA1 (tabelul 1) . Cu toate acestea, în celulele macrofage umane in vitro, Niesor și colab. au arătat că simvastatina și atorvastatina au redus expresia ABCA1 și au crescut miR33, susținând posibilitatea ca un efect represiv asupra funcțiilor antiinflamatorii mediate de ABCA1 să fi jucat un rol în rezultatele echivoce prezentate în STATCOPE . Este plauzibil ca rezultatele diferite în aceste linii celulare să se fi datorat specificității tipului celular. Prin urmare, prin testarea acestei ipoteze pe alte linii celulare pulmonare, cum ar fi celulele musculare netede ale căilor respiratorii, am putea să ne îmbunătățim înțelegerea efectului statinelor asupra expresiei ABCA1 la scară mai largă și dacă este adecvată o terapie combinată pentru a ameliora posibila reducere a ABCA1 indusă de statine.

Agoniștii LXR

Datorită faptului că factorul de transcripție LXR este un inductor puternic al expresiei ABCA1, cuplat cu dovezi de impact antiinflamator , rezultă că agoniștii LXR ar fi candidați puternici ca potențiale terapeutice pentru tratamentul bolilor pulmonare inflamatorii. Acest lucru a fost susținut de studii recente care au utilizat administrarea intranazală de agoniști LXR (T0901317 sau GW3965) care au arătat o atenuare semnificativă a citokinelor pro-inflamatorii la șoareci in vivo și la celulele epiteliale pulmonare in vitro . Cu toate acestea, așa cum s-a subliniat, liganzii LXR disponibili în prezent vizează ambele izoforme LXR, ceea ce duce la efecte secundare nedorite asupra parametrilor lipidici . Aceștia includ o creștere a acizilor grași plasmatici și a trigliceridelor, care sunt factori de risc cunoscuți pentru BPOC . Agoniștii LXR timpurii, cum ar fi GW3965, nu au reușit, de asemenea, să reprime complet producția de citokine inflamatorii din macrofagele alveolare in vitro . Efectele adverse ale tratamentului cu agoniști LXR sintetici, inclusiv nivelul ridicat al trigliceridelor și hepatoxicitatea, sunt considerate a fi datorate activării LXRα . Astfel, dezvoltarea de agoniști LXRβ-selectivi sunt în prezent în curs de investigare clinică pentru a atenua împotriva lipogenezei hepatice.

.