Screeningul anormal al nou-născutului pentru erorile înnăscute de metabolism

Cum puteți fi sigur că pacientul dumneavoastră are o eroare înnăscută de metabolism? Care sunt constatările tipice pentru această boală?

Antecedente: Screeningul tradițional al nou-născuților și screeningul extins al nou-născuților pentru erorile înnăscute rare ale metabolismului

Screeningul tradițional al nou-născuților (înainte de screeningul prin spectroscopie de masă în tandem ) include următoarele condiții:

Tulburări metabolice (fenilcetonurie , galactosemie, deficit de biotinidază)

Tulburări genetice (fibroză chistică, deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază)

Tulburări endocrine (hipotirodism congenital, hiperplazie suprarenală congenitală)

Hemoglobinopatii (talasemii, siclemia)

Dezordini infecțioase (toxoplasmoză, HIV)

Extinderea screeningului neonatal în Statele Unite include un panel de bază recomandat de 29 de tulburări și alte 25 de tulburări condiționate care pot fi detectate la nou-născut (metode tradiționale și MS/MS):

Dezordini ale aminoacizilor (PKU, boala siropului de arțar în urină, tirozinemii, homocistinurie, citrulinemie )

Dezordini de oxidare a acizilor grași (acil-CoA dehidrogenază cu lanț mediu, 3-hidroxiactil-CoA cu lanț lung, acil-CoA dehidrogenază cu lanț foarte lung, deficit de carnitină-acetilcarnitină translocază)

Acidemii organice (acidemie metilmalonică, acidemie proprionică, acidemii glutarice, deficit de 3-metilcrotonil-CoA carboxilază)

Cum se face screeningul nou-născuților? De ce este important să se efectueze screeningul nou-născuților la momentul recomandat?

Screeningul nou-născuților pentru afecțiuni ereditare și tratabile a început în anii 1960 (în 1962 a fost implementat screeningul pentru PKU). În Statele Unite, screeningul nou-născuților este controlat și finanțat de către state. Legislativele statelor sunt responsabile pentru alocarea de fonduri sau autorizarea taxelor pentru a face posibil screeningul nou-născuților. Gradul de implicare legislativă în screeningul nou-născuților variază. În unele cazuri, panoul de afecțiuni depistate este stabilit în legile statului, în timp ce, în alte cazuri, departamentul de sănătate al statului sau o altă entitate are autoritatea de a modifica panoul.

Testarea pentru screeningul nou-născuților se efectuează în mod obișnuit pe probe de sânge integral (spot de sânge de pe un bețișor de călcâi) recoltate pe o hârtie de filtru special concepută. Hârtia de filtru este de obicei atașată la un formular care conține informațiile necesare despre nou-născut și părinți, inclusiv data și ora nașterii, sexul, data și ora recoltării probei, precum și greutatea și vârsta gestațională a nou-născutului. Formularul trebuie să conțină, de asemenea, informații cu privire la faptul dacă bebelușul a primit o transfuzie de sânge sau orice fel de nutriție suplimentară (nutriție parenterală totală).

Majoritatea statelor cer ca probele de screening să fie recoltate de la toți nou-născuții, cu excepția cazului în care părintele sau tutorele legal optează în scris pentru a nu participa la acest proces. Probele pot fi recoltate la spital, la clinica de naștere sau de către moașe (nașteri la domiciliu). În mod ideal, probele pentru screeningul nou-născuților ar trebui să fie recoltate de la nou-născut la 24-48 de ore (primul screening) și, opțional, din nou la 1-2 săptămâni după naștere (acest al doilea screening este în prezent obligatoriu doar în 9 state americane).

Timparea recoltării probelor este extrem de importantă pentru o testare corectă. Deși defectele enzimatice la nou-născuți pot fi identificate imediat după naștere, detectarea MEI prin niveluri anormale de metaboliți, cum ar fi în cazul PKU și al bolii de urină cu sirop de arțar, necesită să existe o acumulare de metaboliți, care de obicei nu are loc decât după o perioadă de aport proteic sau de post. Dacă este colectată prea devreme, IEM poate fi ratată. Cu toate acestea, dacă este colectat și trimis prea târziu, pacientul poate fi deja simptomatic înainte ca rezultatele screeningului neonatal să fie disponibile.

De ce este atât de important screeningul neonatal extins pentru depistarea erorilor congenitale de metabolism? Care sunt cauzele pentru care multe erori înnăscute de metabolism se dezvoltă în perioada neonatală?

Obiectivul screeningului neonatal este de a identifica copiii care par sănătoși la naștere, dar care sunt afectați de afecțiuni tratabile care pot provoca boli grave sau deces. Cu o depistare precoce fiabilă, aceste afecțiuni pot fi gestionate înainte ca nou-născutul sau sugarul să sufere complicații medicale grave, dintre care unele pot fi ireversibile.

Fără screening neonatal sau fără ca o persoană cunoscută afectată anterior în cadrul unei familii (istoric familial pozitiv) să declanșeze un bilanț genetic, în cele mai multe cazuri MEI sunt identificate doar după ce un pacient devine simptomatic. Deși multe MEI (forme mai ușoare) se pot prezenta mai târziu în copilărie, în copilărie sau chiar la începutul adolescenței, debutul acut în perioada de nou-născut sau la începutul copilăriei indică forme mai severe și adesea amenințătoare de viață.

Majoritatea MEI sunt dificil de detectat (prin teste biochimice) la un copil sănătos și bine hrănit. Debutul simptomelor este cel mai adesea asociat cu „stresul metabolic”, adică post prelungit, aport crescut de proteine și boală cu febră, vărsături/diaree sau scăderea aportului oral („stare catabolică”).

Nașterea în general (pierderea resursei materne/placentare de nutriție și eliminare), complicațiile la naștere (detresă respiratorie, probleme de hrănire, infecții), lipsa rezervei de lapte matern și creșterea aportului de proteine, pot fi considerate stres metabolic; de obicei, rezultă că un nou-născut cu risc (afectat de o IEM severă) prezintă simptome timpurii, adesea nespecifice (vigilență/activitate redusă, scăderea apetitului/absorbției, emezie, letargie și lipsă de reacție). Atunci când părinții sau furnizorii nu observă aceste semne, procesul se agravează și poate progresa foarte rapid spre comă, insuficiență de organe și deces.

Cum sunt comunicate rezultatele pozitive/anormale ale screeningului nou-născuților către furnizor sau părinți? Care este impactul asupra familiilor în cazurile de rezultate fals-pozitive ale screeningului neonatal?

Obiectivul screeningului neonatal este de a raporta rezultatele anormale într-un timp scurt. În cazul în care screeningul neonatal este normal, un raport pe suport de hârtie este trimis la spitalul sau cabinetul medical care l-a trimis. În cazul în care se constată o anomalie, angajații agenției de stat responsabile încep să încerce să contacteze telefonic medicul, spitalul și/sau grădinița menționată pe cardul de screening neonatal. În multe state din Statele Unite, medicul specialist corespunzător este notificat simultan, astfel încât să se poată aranja o evaluare de către furnizorul de asistență medicală primară sau de către medicul specialist și să se poată iniția un tratament preventiv, precum și teste de confirmare.

Din cauza stresului probabil cauzat părinților unui nou-născut prin primirea unui telefon despre un rezultat anormal al screeningului neonatal, este adesea recomandabil să se lase furnizorul de asistență medicală primară (care are de obicei o relație medic-pacient stabilită) să transmită informația și să sugereze urmărirea cu medicul specialist pentru orice întrebări. Una dintre responsabilitățile specialistului metabolic este de a identifica rezultatele fals-pozitive prin repetarea testelor sau prin utilizarea unei metode sau a unui laborator diferit (teste de confirmare).

Ce studii de laborator ar trebui să solicitați pentru a ajuta la confirmarea diagnosticului? Cum ar trebui să interpretați rezultatele?

Un aspect foarte important al screeningului nou-născuților pentru IEM prin MS/MS este determinarea arbitrară a pragurilor de raportare pozitivă. În multe tulburări metabolice recesive există o suprapunere semnificativă a nivelurilor markerilor biochimici între purtătorii heterozigoți și persoanele afectate homozigote. Problema constă în a permite o sensibilitate maximă pentru detectarea rezultatelor cu adevărat pozitive (indivizi afectați la risc) față de limitarea numărului de rezultate fals pozitive (indivizi neafectați care se marchează pozitiv la screening). Multe state din Statele Unite au praguri de raportare diferite, sub o sensibilitate de 100%, ceea ce înseamnă că rezultatele cu adevărat pozitive vor fi ratate, iar unii purtători neafectați vor fi raportați ca fiind anormali.

Comunicarea limitelor screeningului neonatal părinților unui nou-născut cu un rezultat anormal este primordială, deoarece multe familii echivalează un rezultat pozitiv la screening cu un diagnostic cert. În cele mai multe cazuri, testarea de confirmare pentru un rezultat pozitiv la screeningul nou-născutului relevă un rezultat fals-pozitiv. Pentru a reduce stresul emoțional al părinților, dar și pentru a optimiza tratamentul pentru nou-născuții cu rezultate cu adevărat pozitive, testarea de confirmare trebuie inițiată fără întârziere.

Cu câteva excepții (acidemia glutarică de tip I, hiperglicinemia nonchetotică, confirmarea sau excluderea IEM suspectate se poate realiza prin obținerea unor niveluri cantitative de aminoacizi serici, niveluri de acizi organici în urină, un profil de acilcarnitină plasmatică,sau prin determinarea cantitativă a metaboliților specifici bolii (PKU, galactosemie). În unele cazuri, sunt necesare studii enzimatice sau teste moleculare (analiza ADN) pentru a exclude în mod concludent o tulburare sau pentru a confirma un subtip specific.

Ar putea fi utile studiile imagistice? Dacă da, care dintre ele?

Deși studiile imagistice de obicei nu sunt de ajutor în confirmarea unei MIE specifice, anumite studii (imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală/spectroscopia prin rezonanță magnetică, ecografia ficatului) pot ridica suspiciunea generală pentru o tulburare metabolică, pot indica leziuni în curs ale sistemului nervos central și pot permite corelarea, în funcție de severitatea MIE.

Studiile imagistice joacă un rol important în stabilirea stării de bază a unui pacient, în monitorizarea complicațiilor unei MEI identificate/suspectate sau în evaluarea răspunsului la tratament.

Confirmarea diagnosticului

Agoritmii de decizie clinică pentru screeningul extins al nou-născuților au fost elaborați de către Colegiul American de Genetică Medicală (ACMG), care recomandă testele de urmărire/confirmare și tratamentul adecvat pentru markerii (analiții) utilizați în screening. Pentru fiecare marker, există (1) o fișă de acțiune care descrie acțiunile pe termen scurt pe care un profesionist din domeniul sănătății ar trebui să le urmeze pentru a comunica cu familia și pentru a determina pașii corespunzători în urmărirea copilului care a avut rezultate pozitive la screening și (2) un algoritm care prezintă o imagine de ansamblu a etapelor de bază implicate în determinarea diagnosticului final la copil.

Dacă sunteți în măsură să confirmați că pacientul are o eroare înnăscută de metabolism, ce tratament ar trebui inițiat?

Pentru tratamentul/managementul cronic pe termen lung al EIM-urilor confirmate, vă rugăm să consultați capitolul care descrie tulburarea specifică. Tratamentul acut al unei IEM suspectate sau confirmate, cu câteva excepții (a se vedea mai jos), se bazează pe două principii:

Evitați o stare catabolică (de exemplu, postul) la pacient prin furnizarea de calorii suficiente. Dacă pacientul are probleme de alimentație sau un aport oral scăzut, acest lucru se poate realiza de preferință prin administrarea de glucoză intravenoasă (viteză de perfuzie a glucozei de 10-12 mg/kg/min pentru un nou-născut și de 8-10 mg/kg/min pentru sugari). Trebuie menținut un GIR ridicat, iar creșterea rezultată a glicemiei poate necesita o titrare cu insulină,

Reduceți componenta nutrițională afectată de deficitul metabolic (blocaj enzimatic). Acest lucru necesită cel mai adesea o reducere a proteinelor din alimentație sau trecerea la o altă sursă de proteine decât laptele matern (cel puțin în faza acută). Poate fi oportună suspendarea aportului de proteine timp de 24 de ore până la confirmarea diagnosticului, în special dacă pacientul se prezintă simptomatic înainte ca rezultatele screeningului neonatal să fie disponibile. În plus, inițierea de suplimente nutriționale și vitamine (de ex, carnitină, arginină, folat, vitamina B12 sau tetrahidrobiopterină) sau medicamente specifice pot fi necesare.

Câteva aciduri organice și defecte ale ciclului ureei se prezintă de obicei cu niveluri ridicate de amoniac, ceea ce poate necesita captatori de amoniac, iar dializa ar trebui, eventual, să fie luată în considerare pentru a preveni leziunile sistemului nervos central.

►Important: Dacă pacientul răspunde negativ la un GIR ridicat prin convulsii sau acidoză lactică severă, trebuie luate în considerare defectele enzimelor lanțului respirator mitocondrial, deficitul de piruvat dehidrogenază sau deficitul de citrină. De menționat că acestea sunt tulburări metabolice care, de obicei, nu sunt identificate în cadrul screeningului extins al nou-născuților și necesită adesea reducerea aportului de carbohidrați/glucoză.

Intervenții specifice pentru anumite tulburări metabolice:

PKU: dietă cu restricție de fenilalanină (formulă metabolică + lapte matern)

Galactosemie: trecerea imediată la o formulă pentru sugari fără lactoză

Tirosinemie tip I: nitisinonă (numită și NTBC) și o dietă cu restricție de fenilalanină + tirozină

Acidemie metilmalonică și tulburări de cobalamină: restricție de vitamina B12 și proteine

Acidurie glutarică: formulă bogată în arginină/scăzută în lizină, carnitină

Dezordini ale ciclului ureei: arginină sau citrulină, restricție proteică

Deficiență de biotinidază/deficiență de holocarboxilază: biotină

Hiperglicinemie nonchetotică: benzoat de sodiu (opțional: dextrometorfan)

Ce dovezi există că depistarea și tratamentul precoce au un impact pozitiv asupra rezultatelor erorilor înnăscute ale metabolismului?

În 2006, Biroul de Sănătate a Mamei și Copilului a însărcinat ACMG să reunească un grup de experți pentru a contura un proces de standardizare a rezultatelor și a liniilor directoare pentru programele de stat de screening neonatal și pentru a defini responsabilitățile pentru colectarea și evaluarea datelor privind rezultatele, inclusiv un panel uniform recomandat de afecțiuni care să fie incluse în programele de stat de screening neonatal. Rezultatele au fost publicate în Genetics in Medicine, jurnalul oficial al ACMG.

Panelul (reprezentanți din diferite domenii ale medicinei de subspecialitate și de îngrijire primară, politici de sănătate, drept, sănătate publică și consumatori) a identificat 29 de afecțiuni pentru care screeningul ar trebui să fie obligatoriu, pe baza colectării opiniei experților și a revizuirii literaturii științifice disponibile cu privire la eficacitatea screeningului nou-născuților. Alte 25 de afecțiuni au fost identificate deoarece fac parte din diagnosticul diferențial al unei afecțiuni din panelul de bază, sunt semnificative din punct de vedere clinic și sunt dezvăluite cu ajutorul tehnologiei de screening, dar nu au un tratament eficient, sau reprezintă constatări accidentale pentru care există o potențială semnificație clinică.

Legături utile online

Sahai, I, Marsden, D. „Newborn screening”. Crit Rev Lab Med. vol. 46. 2009. pp. 55-82.

Abhyankar, S, Lloyd-Puryear, MA, Goodwin, RM. „Standardizing newborn screening results for health information exchange”. AMIA Annu Symp Proc. 2010. 2010. pp. 1-5.

Watson, MS, Mann, MY, Lloyd-Puryear. „Current status of newborn screening: decision-making about the conditions to include in screening programs”. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. vol. 12. 2006. pp. 230-5.

Wilson, N. „Newborn DNA samples to be destroyed”. 2009.

ACMG Fișe ACT și algoritmi de confirmare. 2001.

Controversele actuale privind etiologia, diagnosticul, tratamentul

Testele de screening la nou-născuți au devenit un subiect de controversă politică în ultimul deceniu. Instituirea screeningului MS/MS necesită adesea o cheltuială inițială considerabilă. Atunci când statele aleg să își deruleze propriile programe, costurile inițiale pentru echipamente, formare și personal nou pot fi semnificative. Banii cheltuiți pentru aceste programe pot reduce resursele disponibile pentru alte programe care ar putea salva vieți.

Extinderea screeningului nou-născuților se opune, de asemenea, în rândul unor furnizori de asistență medicală, care sunt îngrijorați de faptul că o urmărire și un tratament eficient ar putea să nu fie disponibile pentru unele dintre IEM rare detectate și că rezultatele fals-pozitive la testele de screening ar putea cauza prejudicii semnificative familiilor.

Colectarea și stocarea probelor de sânge sau de ADN de către agențiile guvernamentale în timpul screeningului de rutină al nou-născuților a stârnit îngrijorări cu privire la protecția acestor informații private de sănătate. S-a dezvăluit că, în Texas, statul a colectat și stocat probe de sânge și ADN de la milioane de nou-născuți fără știrea sau consimțământul părinților. Aceste probe au fost apoi folosite de stat pentru experimente genetice și pentru a crea o bază de date pentru a cataloga toate probele de la nou-născuți.

.