Sindromul de hiperchilomicronemie primară sau hiperlipoproteinemie de tip 1 (HLP-1) din clasificarea Fredrickson este o tulburare genetică caracterizată prin creșterea marcată a nivelului de trigliceride și chilomicroni în sânge, care determină un risc ridicat de pancreatită și alte complicații.1 Sindromul este cauzat de mutații în gena care codifică enzima lipoproteină lipază (LPL) sau, mai rar, de mutații în genele care codifică alte proteine necesare pentru funcția LPL.2 Afecțiunea este de obicei diagnosticată în copilărie,1 o vârstă pentru care utilizarea medicamentelor hipolipemiante este controversată.
Referim cazul unei fetițe de trei ani, fără antecedente familiale de consangvinitate sau hiperlipidemie primară, care a fost trimisă pentru hipertrigliceridemie severă (8492mg/dL) și hipercolesterolemie (584mg/dL) măsurate la vârsta de doi ani și 10 luni. Un examen fizic a relevat o greutate de 17 kg, o înălțime de 98 cm și un indice de masă corporală de 17,7 kg/m2 (între percentilele 90 și 97). Au fost găsite xantoame eruptive pe față, umeri, fese și membrele superioare și inferioare. La examenul fundului de ochi s-a constatat lipemia retinală, iar palparea abdominală a relevat hepatomegalie fără splenomegalie. Testele repetate ale profilului lipidic au arătat o plasmă lactescentă care conținea 475mg/dL de colesterol total, 4727mg/dL de trigliceride și 32mg/dL de colesterol HDL. Electroforeza lipoproteică a arătat o creștere marcată doar a chilomicronilor. O hemogramă completă a relevat o anemie normocromă, normocitară (10,2g/dL). O examinare ecografică abdominală a confirmat hepatomegalia.
Pe baza semnelor și simptomelor clinice ale pacientului și a datelor din testele suplimentare, pacientul a fost diagnosticat HLP-1 și i s-a prescris o dietă săracă în grăsimi (18g/zi) și adăugarea de trigliceride cu lanț mediu (30mL zilnic în salate). În ciuda acestui fapt, pacientul a fost consultat din nou după două luni de tratament pentru dureri abdominale, iar testele au arătat un nivel de trigliceride de 3273mg/dL. Nu a existat o creștere a enzimelor hepatice sau a amilazei. Având în vedere persistența hipertrigliceridemiei, pacientului i s-a prescris ciprofibrat, 50mg zilnic după cină, care a obținut o ameliorare clinică semnificativă la patru luni de tratament. Nivelurile lipidelor au fost următoarele: 191mg/dl de colesterol total, 169mg/dl de trigliceride, 44mg/dl de colesterol HDL și 112mg/dl de colesterol LDL. Nivelurile de transaminază și creatinfosfokinază nu au fost crescute.
O analiză genetică nu a constatat modificări în secvența genetică a apolipoproteinei C-II (APOC2), apolipoproteinei A-V (APOA5) și GPIHBP1 (proteina care transportă LPL în capilare, care servește drept platformă pentru hidroliza chilomicronilor mediată de această enzimă). Analiza genei LPL (LPL) a evidențiat o variantă a promotorului 1-281C??T care nu a fost asociată cu nicio mutație.
După doi ani de tratament cu ciprofibrat, pacientul nu a prezentat noi episoade de dureri abdominale sau noi xantoame eruptive. Nivelurile lipidelor la ultima evaluare au inclus 212mg/dL de colesterol total, 307mg/dL de trigliceride, 112mg/dL de LDL și 37mg/dL de HDL.
La copii, hipertrigliceridemia este definită ca niveluri plasmatice de trigliceride peste percentila 95 pentru vârstă și sex, iar HLP-1 este cel mai bun exemplu de hipertrigliceridemie severă.3 HLP-1 este o tulburare cu moștenire autosomal recesivă și, prin urmare, este necesară depistarea rudelor de gradul întâi. Cu toate acestea, pacienta noastră nu avea frați, iar părinții ei nu prezentau modificări ale profilului lipidic. Trebuie remarcat faptul că varianta de promotor 1-281C??T din gena LPL nu a fost raportată în literatura de specialitate, dar nu ar fi putut cauza hipertrigliceridemia constatată la pacienta noastră, deoarece nu determină modificări în secvența de aminoacizi și, prin urmare, nu afectează funcția LPL. În acest sens, Surendran et al.2 au arătat, la 86 de subiecți cu forme severe de hipertrigliceridemie, că s-au găsit variante comune în LPL și APOA5 în 26% din cazuri și că nu s-a găsit nicio mutație în 21%. Aceste date deschid noi căi pentru studiul unor noi gene candidate care să reglementeze metabolismul trigliceridelor. Nu există nicio relație între genotip și fenotip, dar femeile cu HLP-1 se confruntă adesea cu anemie4, ceea ce s-a constatat și la pacienta noastră.
Tratamentul de bază constă în restricționarea grăsimilor din dietă la nu mai mult de 20g/zi5; la această pacientă pediatrică, însă, aderența la dietă a fost slabă din cauza palatabilității scăzute a acesteia. Se recomandă, de asemenea, utilizarea trigliceridelor cu lanț mediu, deoarece acestea pătrund în fluxul sanguin fără a fi încorporate în chilomicroni.5
Derivații acidului fibric (fibrați) sunt recomandați pentru tratamentul hipertrigliceridemiei. Aceștia sunt agoniști ai receptorului alfa activat de proliferatorul peroxisomului și scad nivelul trigliceridelor extracelulare prin inducerea transcripției genei LPL și reducerea expresiei genei apolipoproteinei C-III, un inhibitor al LPL.6 Din câte știm, în literatura de specialitate nu a mai fost raportat niciun alt caz de HLP-1 tratat cu ciprofibrat. Cu toate acestea, există dovezi ale utilizării eficiente și sigure a gemfibrozil 300 mg la doi copii cu HLP-1 cu vârste de șapte și patru ani.7 În aceste cazuri nu s-a efectuat genotiparea, dar există dovezi că pacienții cu mutație heterozigotă în APOA5 răspund adecvat la tratamentul medical.4 Astfel, se poate ca răspunsul la fibrați la pacienții cu HLP-1 să depindă de existența unei activități LPL reziduale semnificative.
Principalele efecte adverse derivate din utilizarea fibraților sunt gastrointestinale. Wheeler și colab.8 au efectuat un studiu prospectiv, randomizat la 14 copii cu hipercolesterolemie familială tratați cu bezafibrat și au constatat o bună tolerabilitate și lipsa efectelor adverse atât asupra creșterii cât și asupra dezvoltării pubertare.
Există în prezent dovezi care favorizează utilizarea terapiei genice la pacienții cu HLP-1. Accesul la acești noi agenți este limitat, iar utilizarea terapiei genice necesită detectarea mutației cauzale în gena LPL și absența masei LPL, astfel încât pacientul nostru ar fi fost eliminat ca și candidat potrivit. Prin urmare, managementul nutrițional combinat cu utilizarea fibraților poate fi o opțiune eficientă și sigură la copiii cu sindrom de hiperchilomicronemie primară.
Conflicte de interese
Autorii nu au conflicte de interese legate de acest manuscris.
.