Braz J Med Biol Res, February 2000, Volume 33(2) 205-210
Studiul acidifierii urinare la pacienții cu hipocitraturie idiopatică
N.C. Araújo și M.A.P. Rebelo
Disciplina de Nefrologia, Hospital Universitário Pedro Ernesto, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Rezumat
Introducere
Rezumat 
Hipocitraturia (HCit) este una dintre cele mai remarcabile caracteristici ale acidozei tubulare renale, dar un defect de acidifiere nu este observat la majoritatea pacienților hipocitraturici, a căror boală este denumită hipocitraturie idiopatică. Pentru a evalua integritatea mecanismelor de acidificare urinară la hipocitraturicii formatori de calculi de calciu idiopatici, am studiat două grupuri de pacienți, hipocitraturici (HCit, N = 21, 39,5 ± 11,5 ani, 11 femei și 10 bărbați) și normocitraturici (NCit, N = 23, 40.2 ± 11,7 ani, 16 femei și 7 bărbați), în timpul unui scurt test de încărcare cu clorură de amoniu cu o durată de 8 h. În timpul perioadei de bază, pacienții HCit au prezentat niveluri semnificativ mai mari de acid titrabil (AT). După administrarea clorurii de amoniu, pH-ul urinar mediu (de la a 3-a la a 8-a oră) și excreția de TA și amoniu nu au fost semnificativ diferite între grupuri. În schimb, în prima oră, pH-ul urinar mediu a fost mai mic, iar TA și excreția de amoniu au fost mai mari la HCit. Excreția crescută de TA de către HCit în timpul perioadei de bază și în prima oră sugerează că mecanismul tampon de fosfat este activat. Răspunsul mai timpuriu în ceea ce privește excreția de amoniu de către HCit susține și alte dovezi că mecanismele de acidificare reacționează prompt. Rezultatele prezente sugerează că, în cursul bolii litiazice, hipocitraturia coexistă cu modificări subtile ale excreției de ioni de hidrogen în situații bazale.
Cuvinte cheie: acidificare urinară, hipocitraturie, aciditate titrabilă, amoniu, testul de încărcare cu clorură de amoniu, litiază
Introducere
Defectele de acidificare urinară nu sunt rare în rândul pacienților cu litiază urinară. Inițial, au fost raportate doar cazuri de acidoză tubulară renală distală, dar ulterior s-a stabilit că și forma proximală este asociată cu litiaza (1-4). Incidența acestui tip de tulburare variază considerabil (3 până la 25%) în funcție de seriile studiate (1-3,5-8). Studiile în care au fost evaluați atât tubulii distali cât și cei proximali au dat cele mai mari procente (1,8). Hipocitraturia (HCit) este una dintre cele mai accentuate caracteristici ale acidozei tubulare distale, atât în forma sa completă (9), cât și în cea incompletă (10). Cu toate acestea, majoritatea cazurilor de hipocitraturie nu sunt însoțite de un defect de acidificare, corespunzând la ceea ce se numește hipocitraturie idiopatică (11). Potrivit lui Pak (11), o dietă bogată în sodiu sau în proteine animale sau o reducere a absorbției gastrointestinale a alcalilor pot fi factori determinanți ai hipocitraturiei. Studiile disponibile despre acidifierea urinară la pacienții litiazici sunt mai mult preocupate de corelarea defectelor de acidifiere cu hipercalciuria renală (4,10, 12) și de asocierea prezenței defectului de acidifiere cu o morbiditate mai mare (1), fără a menționa excreția urinară de citrat. Prin urmare, lipsește un studiu bine realizat privind acidifierea urinară la pacienții cu hipocitraturie idiopatică. Obiectivul prezentului studiu a fost de a evalua integritatea mecanismului de acidificare urinară la pacienții cu hipocitraturie care sunt formatori idiopatici de calculi de calciu.
Subiecte și metode
Dintre pacienții evaluați la clinica Spitalului Universitar Pedro Ernesto (HUPE), i-am selectat pe cei pentru care cauzele secundare ale litiazei (hiperparatiroidism, cistinurie, acidoză tubulară renală, hiperoxalurie, gută, sarcoidoză, diaree cronică, etc.), precum și complicațiile bolii litiazice (infecție, hidronefroză) au putut fi excluse, și care au efectuat o investigație de rutină a metabolismului conform unui protocol descris în altă parte (13). Am testat apoi acești pacienți selectați pentru acidificarea urinară cu clorură de amoniu în doză de 0,1 g/kg de greutate corporală. Au fost studiate două grupuri, unul cu HCit (citrat urinar <320 mg/24 h; N = 21, 39,5 ± 11,5 ani, 11 femei și 10 bărbați) și celălalt cu normocitraturie (NCit, citrat urinar ³320 mg/24 h; N = 23, 40,2 ± 11,7 ani, 16 femei și 7 bărbați). Inițial, a fost prelevată o probă de urină bazală și au fost analizate gazele din sângele arterial. Apoi s-a administrat doza corespunzătoare de clorură de amoniu și s-au prelevat probe de urină de opt ori pe oră. Pentru a menține un flux urinar adecvat, fiecărui pacient i s-au administrat 150 ml de apă la fiecare oră, conform recomandărilor lui Wrong și Davies (14). Acei pacienți al căror pH urinar nu a fost redus la 5,3 sau mai puțin în medie în probele prelevate între a treia și a opta oră după administrarea medicamentului au fost excluși din studiu. La sfârșitul celei de-a patra ore s-a efectuat o nouă analiză a gazelor din sângele arterial pentru a se asigura că medicamentul a fost eficient în producerea unei stări de acidoză. pH-ul, aciditatea titrabilă (TA) și amoniul (Am) (15) au fost măsurate în proba bazală și în fiecare probă după administrarea de NH4Cl. Rezultatele sunt raportate ca medie ± SD. Diferențele dintre grupuri au fost determinate prin testul t Student neperecheat, iar răspunsul fiecărui grup la clorura de amoniu a fost evaluat prin testul t Student împerecheat. Nivelul de semnificație a fost stabilit la P<0,05.
Rezultate
Nu a existat nicio diferență între grupuri în ceea ce privește doza de clorură de amoniu administrată (HCit = 6,42 ± 1,18 g vs NCit = 6,33 ± 0,08 g; P>0,05). Cele două grupuri au absorbit și metabolizat bine medicamentul, după cum se poate observa prin scăderea pH-ului sanguin și a bicarbonatului plasmatic în analiza gazelor sanguine efectuată la 4 h după administrarea clorurii de amoniu (tabelul 1).
Ph-ul mediu, amoniul și excreția de aciditate titrabilă în probele obținute de la ora 3 până la ora 8 nu au fost diferite între grupuri (tabelul 1).
Analiza orară a curbei pH-ului urinar (figura 1A) arată că ambele grupuri au pornit de la o valoare medie comparabilă care a crescut în prima oră, urmată de o scădere. A existat o creștere semnificativă a pH-ului în grupul NCit în prima oră. Această creștere a avut loc, de asemenea, în grupul HCit, dar nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Astfel, pH-ul mediu a fost mai mic în grupul HCit în prima oră (P<0,05). De la a doua oră și până la sfârșitul testului, s-a înregistrat o scădere semnificativă și similară a pH-ului în ambele grupuri (P>0,05).
 |
Figura 1 – Efectul administrării clorurii de amoniu asupra pH-ului urinar (A), acidității titrabile (B) și excreției de amoniu (C) la pacienții cu hipocitraturie (cercuri umplute) și normocitraturie (cercuri goale). Datele sunt raportate ca medii ± SD pentru 18-23 măsurători pentru fiecare grup. *P<0,05 (testul t Student). |
Aciditatea titrabilă a scăzut semnificativ în prima oră în ambele grupuri (P<0,05). Începând cu a doua oră, însă, s-a înregistrat o creștere care a continuat până la sfârșitul testului (Figura 1B). Compararea mediilor orare a arătat că grupul HCit a excretat mai multă TA în timpul orei de control și în prima oră după ingestia de NH4Cl (P<0,05), dar nu și în orele următoare (P>0,05). Creșterea (medie minus cea bazală) a excreției de aciditate titrabilă a fost mai mare în grupul NCit (P<0,05) (tabelul 1).
Aceeași analiză pentru clorura de amoniu a arătat că după ingestia de NH4Cl a existat o creștere a excreției care a fost deja semnificativă pentru grupul HCit în prima oră (P<0,05) și în grupul NCit începând cu a doua oră (P<0,05) (figura 1C). Compararea mediilor orare a arătat o excreție mai mare în grupul HCit doar în timpul primei ore (P<0,05).
În tabelul 2, valorile excreției urinare de TA pentru grupul HCit în stare bazală observate în studiul de față sunt printre cele mai mari raportate în literatura de specialitate, atât pentru indivizii normali, cât și pentru pacienții care formează pietre. Heilberg și colab. (16) au raportat valori ale TA în stare bazală mai mici decât ale noastre la pacienții cu hipocitraturie. Cu toate acestea, ei au inclus cazuri de pH urinar mai mare de 5,3 după o suprasarcină de NH4Cl. În lucrarea lui Wrong și Davies (14), excreția de TA după stimularea cu clorură de amoniu a fost mai mare decât în studiul nostru, deși grupul lor a fost alcătuit din numai 3 pacienți litiazici (tabelul 2). În comparație cu valorile raportate pentru indivizii normali, excreția de TA a pacienților noștri după stimularea cu clorură de amoniu s-a situat într-o poziție intermediară (tabelul 2).
Excreția de fosfați în 24 de ore a fost similară în ambele grupuri (tabelul 1).
Discuție
Mecanismul de bază care determină hipocitraturia este o creștere a absorbției tubulare a citratului, situație care apare în principal în prezența acidozei. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor de hipocitraturie nu există acidoză sistemică și se presupune că mecanismul de acidificare, bazat pe pH-ul urinar, este intact. Studiile experimentale arată că, în cazul acidozei cronice, mecanismele de acidificare urinară sunt mai active (17). Se știe că în forma incompletă de acidoză tubulară renală distală excreția exagerată sau normală de amoniu previne apariția acidemiei, deși hipocitraturia este deja prezentă. Există dovezi că forma incompletă de acidoză tubulară renală este un stadiu incipient al formei complete. Nu știm dacă există un stadiu anterior. Un defect de acidificare nu a fost găsit la majoritatea pacienților cu litiază hipocitraturică (18), ceea ce indică faptul că indivizii pot excreta urină cu un pH egal sau mai mic de 5,3, ceea ce constituie ceea ce este cunoscut sub numele de hipocitraturie idiopatică (11). Potrivit lui Battle et al. (19), capacitatea de a excreta urină cu un pH de 5,3 nu înseamnă neapărat un proces intact de secreție a hidrogenului prin tubul distal. În studiul de față, am evaluat excreția de ioni de hidrogen prin determinarea pH-ului și a nivelurilor de TA și amoniu.
Rezultatele prezente arată că pacienții hipocitraturici excretă mai multă aciditate titrabilă în proba bazală și în prima oră. Se știe că aciditatea titrabilă depinde practic de pK al tamponului, de disponibilitatea tamponului și de pH-ul urinar (20). Deoarece grupul HCit a prezentat un pH urinar mai scăzut în timpul primei ore, era de așteptat ca acesta să excrete mai multă TA exact în timpul aceleiași ore, ceea ce s-a și întâmplat. Corelația inversă dintre pH-ul urinar și excreția de aciditate titrabilă dependentă de fosfați are loc numai la intervale de pH egale sau mai mari de 5,5. Din cauza pK al fosfatului (6,8), atunci când pH-ul este mai mic de 5,5, aproape tot fosfatul dibazic (HPO42-) a fost transformat în fosfat monobazic (H2PO4-) și tamponarea încetează, cu excepția cazului în care există o creștere a excreției de fosfat. Excreția mai mare de TA în grupul HCit în situația bazală în care pH-ul urinar a fost echivalent în cele două grupuri sugerează o disponibilitate mai mare a tamponului de fosfat în timpul acestei ore. O disponibilitate mai mare a fosfatului la primele ore ale dimineții după abstinența nocturnă de la hrană sugerează că această diferență nu se datorează unui efect acut al dietei. Excreția de fosfat în douăzeci și patru de ore a fost similară în ambele grupuri (tabelul 1), sugerând că diferența de TA nu poate fi atribuită fosfatului. Cu toate acestea, unele particularități ale ritmului circadian al fosfatului nu exclud în totalitate posibilitatea ca fosfatul să contribuie la o excreție mai mare de TA. Fosfatul seric prezintă un ritm circadian care atinge un vârf în primele ore și o scădere maximă în jurul orei 10:00 a.m.; în mod întâmplător, excreția urinară de fosfat este mai mică între orele 7:00 și 10:00 a.m. decât în celelalte 21 h ale zilei (21). Prin urmare, deși excreția de fosfat urinar pe 24 h nu a fost diferită între cele două grupuri de pacienți, nu putem exclude o diferență în segmentele curbei zilnice de excreție la pacienții noștri. Ora 10:00 h dimineața a coincis, de asemenea, cu scăderea excreției de aciditate titrabilă resimțită de ambele grupuri imediat după administrarea de clorură de amoniu, care a fost totuși mai mică în grupul HCit. Se poate presupune că la grupul HCit această scădere a fost atenuată de o excreție mai mare de aciditate titrabilă în probele bazale ale ritmului circadian, ceea ce ar putea justifica o excreție mai mare de aciditate titrabilă în probele din prima oră. Originea fosfatului poate corespunde unui efect cronic al alimentației sau chiar osului, deși această posibilitate este doar speculativă. După prima oră de la administrarea de NH4Cl nu se mai detectează o diferență în excreția de TA sau în pH-ul urinar între cele două grupuri.
Grupul NCit, pornind de la o valoare bazală mai mică a TA, a fost mai capabil să crească excreția de aciditate titrabilă decât grupul HCit, ceea ce sugerează că în acest din urmă grup procesul de activare era deja aproape de punctul de saturație. Excreția medie de amoniu a fost egală în ambele grupuri. Cu toate acestea, grupul HCit a prezentat un răspuns timpuriu în ceea ce privește excreția de amoniu, susținând ideea că mecanismele de acidificare sunt hiperreactive, așa cum se observă în situația de acidoză cronică. Testul a demonstrat că grupul HCit a excretat o parte importantă din încărcătura acidă în prima oră, în timp ce la grupul NCit acest fenomen a apărut mai târziu. Este foarte probabil ca acest fenomen să reflecte un efect cronic al dietei la pacienții hipocitrocitari. Se știe că în hipocitraturia cu acidificare urinară normală factorii implicați sunt o dietă bogată în sodiu sau proteine animale sau o reducere a absorbției gastrointestinale a alcalinelor (11).
Rezultatele obținute aici sugerează că în evoluția bolii litiazice, hipocitraturia coexistă cu modificări subtile ale excreției ionilor de hidrogen în situații bazale, reprezentând probabil caracteristica anterioară a unui defect de acidificare care precede acidoza tubulară renală distală incompletă. Este necesar un studiu suplimentar de urmărire pentru a evalua dacă acești pacienți vor prezenta în viitor una dintre formele de acidoză tubulară renală distală.
1. Backman U, Danielson BG, Danielson BG, Johansson G, Ljunghall S & Wilkström B (1990). Incidența și importanța clinică a defectelor tubulare renale la formatorii recurenți de calculi renali. Nephron, 25: 96-101.
2. Cintron-Nadal E, Lespier LE, Roman-Miranda A & Martinez-Maldonado M (1977). Capacitatea de acidifiere renală la subiecții cu formare recurentă de calculi. Jurnalul de Urologie, 118: 704-706.
3. Surian M, Malberti F, Cosci P, Corradi B, Colussi G, De Ferrari ME, Poggi M, Luini A & Mineti L (1987). Acidoza tubulară renală în nefrolitiaza calciară recurentă. Contribuții la Nefrologie, 58: 44-48.
4. Tessitore N, Ortalda V, Fabris A, D’Angelo A, Rugiu C, Oldrizzi L, Lupo A, Valvo E, Gammaro L, Loschiavo C, Panzetta G, Panebianco R, Bedogna V & Maschio G (1985). Defecte de acidificare renală la pacienții cu nefrolitiază calciară recurentă. Nephron, 141: 325-332.
5. Antón FM, Puig GJ, Gaspar G, Martínez ME, Ramos T & Martínez Piñeiro JÁ (1984). Acidoza tubulară renală la cei care formează pietre renale recurente. European Urology, 10: 55-59.
6. Backman U, Danielson BG & Danielson BG & Sohtell M (1976). Capacitatea de acidificare a urinei la cei care formează calculi renali. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 35 (Suppl): 49-61.
7. Cochran M, Peacock M, Smith DA & Nordin BEC (1968). Acidoza tubulară renală a pielonefritei cu boala pietrelor renale. British Medical Journal, 2: 721-729.
8. Fellström B, Backman U, Danielson BG, Johansson G, Ljunghall S & Wilkström B (1982). Excreția urinară de urat în boala calculilor renali de calciu și în tulburările de acidificare tubulară renală. Journal of Urology, 127: 589-592.
9. Norman ME, Feldman NI, Cohn RM, Roth KS & McCurdy DK (1978). Excreția urinară de citrat în diagnosticul acidozei tubulare renale distale. Journal of Pediatrics, 92: 394-400.
10. Konnak JW, Kogan BA & Lau K (1982). Calculi renali asociați cu acidoza tubulară renală distală incompletă. Jurnalul de Urologie, 128: 900-902.
11. Pak CYC (1991). Citrat și calculi renali: noi perspective și direcții viitoare. American Journal of Kidney Diseases, XVII: 420-425.
12. Nutahara K, Higashihara E, Yasunori I & Niijima T (1989). Hipercalciurie renală și defect de acidificare la pacienții cu calculi renali. Jurnalul de Urologie, 141: 813-818.
13. Levy FL, Adams-Huet B & Pak CYC (1995). Evaluarea ambulatorie a nefrolitiazei: o actualizare a unui protocol din 1980. American Journal of Medicine, 98: 50-59.
14. Wrong O & Davies HEF (1959). Excreția de acid în boala renală. Revista trimestrială de medicină, 110: 259-313.
15. Chan JCM (1972). Determinarea rapidă a acidului titrabil și a amoniului urinar și evaluarea congelării ca metodă de conservare. Biochimie clinică, 5: 94-98.
16. Heilberg IP, Velasco ROP, Moreira SRS & Schor N (1995). Probe de acidificare urinară. În: A: Schor N & Heilberg IP (Editori), Calculose Renal – Fisiopatologia, Diagnóstico e Tratamento. Sarvier, São Paulo, 158-160.
17. Pitts RF (1948). Excreția renală de acid. Actele Federației, 7: 418-426.
18. Nicar MJ, Skurla C, Sakhaee K & Pak CYC (1983). Excreția scăzută de citrat urinar în nefrolitiază. Urologie, 1: 8-14.
19. Battle D, Grupp M, Grupp M, Gaviria M & Kurtzman NA (1982). Acidoză tubulară renală distală cu capacitate intactă de scădere a pH-ului urinar. American Journal of Medicine, 72: 751-758.
20. Simpson DP (1971). Controlul homeostazei ionului de hidrogen și a acidozei renale. Medicină, 50: 503-541.
21. Borghi L, Elia GF, Trapassi MR, Barbarese F, Melloni E, Amato F, Guerra A & Novarini A (1987). Compoziția urinară la bărbații normali cu dietă și stil de viață obișnuit. Contribuții la Nefrologie, 58: 21-24.
22. Tannen RL (1971). Răspunsul subiecților normali la testul scurt cu clorură de amoniu: influența modificatoare a producției renale de amoniac. Clinical Science, 41: 583-595.
23. Falls Jr WF (1972). Comparația acidificării urinare și a excreției de amoniu la subiecții normali și gutoși. Metabolism, 21: 433-445.
24. Oster JR, Hotchkiss JL, Carbon M, Farmer M & Vaamonde CA (1975). Un test de acidificare renală de scurtă durată folosind clorură de calciu. Nephron, 14: 281-292.
25. Backman U, Danielson BG & Sohtell M (1976). Un test de acidificare renală de scurtă durată. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 35 (Suppl): 33-49.