Supradozaj de paracetamol

I. Ce trebuie să știe fiecare medic.

Acetaminofenul este o ingestie toxică frecventă, care duce la peste 400 de decese prin insuficiență hepatică fulminantă în Statele Unite în fiecare an. Acest analgezic omniprezent, eliberat fără prescripție medicală, s-a dovedit a fi sigur în ingestii zilnice de mai puțin de 4 gm pe zi. Cu toate acestea, ingestiile mai mari pot fi mortale, ducând la toxicitate hepatică și insuficiență hepatică fulminantă. Acetaminofenul este metabolizat în ficat. Aproximativ 90% este conjugat cu glucuronide sau sulfat pentru a forma metaboliți netoxici, în timp ce 5% este metabolizat prin intermediul enzimei oxidaza cu funcție mixtă citocrom p450 într-un metabolit toxic, N-acetil-p-benzochinonă imină (NAPQI).

Cu o dozare normală, NAPQI este detoxificat de glutation (GSH) în metaboliți netoxici. Cu toate acestea, în cazul supradozajului de paracetamol, căile de conjugare sunt copleșite, rezultând o creștere a NAPQI și o epuizare a GSH, ceea ce duce în final la leziuni hepatice. În ciuda gravității supradozajului și a ingestiilor de paracetamol, există un antidot eficient în acetilcisteină. Aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil pentru a minimiza leziunile hepatice.

II. Confirmarea diagnosticului: Sunteți sigur că pacientul dumneavoastră are supradozaj de paracetamol?

Totoxicitatea cu paracetamol ar trebui să fie pe primul loc pe orice listă de diagnostic diferențial ori de câte ori se suspectează o ingestie intenționată. În faza inițială, pacientul poate fi asimptomatic sau poate manifesta doar simptome nespecifice. Clinicianul trebuie să aibă un indice scăzut de suspiciune pentru această substanță toxică în orice supradozaj. Ingestiile acute de paracetamol duc în general la toxicitate cu doze mai mari de 7,5-10 grame la adulți și 150mg/kg la copii. Ingestiile cronice de doze supraterapeutice pot provoca, de asemenea, leziuni hepatice la populațiile vulnerabile (mai ales la alcoolicii cronici).

A. Istoric Partea I: Recunoașterea tiparelor:

Intoxicația acută cu paracetamol se dezvoltă în patru etape după ingerare. În primele 24 de ore, pacienții pot fi asimptomatici sau pot avea simptome și constatări nespecifice, cum ar fi greață, vărsături, anorexie, dureri abdominale, paloare și letargie. În timpul celei de-a doua etape, care începe la 24-48 de ore de la ingestie, pacienții pot dezvolta dovezi de toxicitate hepatică, dar sunt asimptomatici din punct de vedere clinic. Cel mai frecvent, enzimele hepatice crescute sunt observate în timpul celui de-al doilea stadiu, deși există studii care indică faptul că acest lucru poate apărea în primul.

În cel de-al treilea stadiu, la aproximativ 72 de ore, ingestiile toxice de paracetamol se pot manifesta ca insuficiență hepatică fulminantă, incluzând encefalopatie, coagulopatie și posibilă insuficiență multiorganică progresivă. În timpul celei de-a patra și ultime etape, care începe la 72-96 de ore, poate avea loc vindecarea post-ingestare și recuperarea completă.

B. Istoric Partea a 2-a: Prevalența:

Acetaminofenul, singur sau în combinație, cuprinde aproximativ 15% din decesele asociate cu ingestii pe teritoriul Statelor Unite. Având în vedere prevalența acestei ingestii și ușurința testelor inițiale de laborator, toți pacienții cu o potențială ingestie sau cu insuficiență hepatică inexplicabilă trebuie evaluați pentru toxicitate cu paracetamol. Populațiile de pacienți cu risc crescut de hepatoxicitate din cauza paracetamolului includ pe cei cu enzime p450 induse care duc la o formare crescută de NAPQI sau pe cei cu depozite reduse de GSH.

Cel mai frecvent întâlnit inductor al formării de NAPQI este etanolul. Prin urmare, alcoolicii cronici prezintă un risc teoretic de toxicitate crescută, deși semnificația clinică nu a fost stabilită, iar recomandările de tratament rămân aceleași. În mod similar, izoniazida și acidul valproic pot induce formarea de NAPQI, ceea ce duce la o toxicitate hepatică mai gravă. Rezervele de GSH sunt epuizate la pacienții malnutriți, ceea ce duce la un risc crescut de toxicitate a paracetamolului la pacienții cu anorexie nervoasă, boli cronice care duc la o nutriție deficitară și alcoolism cronic. Postul de la o boală febrilă și vârsta înaintată sunt, de asemenea, factori de risc pentru leziuni hepatice.

C. Istoric Partea 3: Diagnostice concurente care pot mima supradozajul de paracetamol

În stadiul inițial al ingestiei acute de paracetamol diagnosticul poate rămâne neclar, deoarece simptomele sunt nespecifice. Odată ce se observă dovezi de toxicitate hepatică, principalul diagnostic concurent este hepatita virală. În țările în curs de dezvoltare, aceasta este cea mai frecventă cauză de insuficiență hepatică, cu toate acestea, în Statele Unite predomină leziunile induse de medicamente.

Toxicitatea cu paracetamol prezintă, în general, o evoluție clinică mai rapid progresivă și o severitate mai mare a bolii decât alte cauze de insuficiență hepatică. Aminotransferazele sunt marcat crescute și timpul de protrombină se prelungește în toxicitatea cu paracetamol. Cu toate acestea, există un potențial crescut de regenerare și recuperare hepatică. Multe alte medicamente au fost implicate în toxicitatea hepatică, dar insuficiența hepatică este extrem de rară. Alcoolicii care prezintă niveluri de aspartat transaminază (AST) mai mari de 1000u/l ar trebui să solicite evaluarea rapidă a toxicității cu paracetamol, deoarece hepatita alcoolică singură rareori prezintă niveluri de AST mai mari de 300u/l. Verificarea unui nivel de paracetamol va clarifica diagnosticul.

D. Constatări la examenul fizic.

Nu există constatări specifice la examenul fizic care să clarifice diagnosticul de toxicitate cu paracetamol. Inițial, pacienții pot prezenta sensibilitate în cadranul superior drept. Pe măsură ce boala progresează, constatările fizice vor fi cele ale insuficienței hepatice, incluzând encefalopatie cu asterixis, icter și posibile sângerări din cauza coagulopatiei.

E. Ce teste de diagnostic trebuie efectuate?

Nimic

Ce studii de laborator (dacă este cazul) trebuie comandate pentru a ajuta la stabilirea diagnosticului? Cum trebuie interpretate rezultatele?

La toți pacienții cu suspiciune de toxicitate acută cu paracetamol trebuie să li se recolteze un nivel la 4 ore după ingestie și să fie trasat pe o nomogramă de tratament Rumack-Matthew. Nivelurile serice de paracetamol la sau peste linia conectată 200ug/ml la 4 ore și 6,25ug/ml la 24 de ore prezic în mod constant hepatotoxicitatea și sunt denumite linia de toxicitate probabilă. Un nivel peste această linie reprezintă indicația pentru terapia cu acetilcisteină în Europa. În Statele Unite, Food and Drug Administration (FDA) a coborât pragul de tratament cu 25% și această linie de toxicitate posibilă este utilizată pentru a determina terapia cu acetilcisteină, care trebuie inițiată la orice pacient care prezintă niveluri de paracetamol la sau peste această linie.

Tipic, doza toxică corespunde la 150mg/kg sau 7,5-10gm ingerate la adultul sănătos. Cu toate acestea, ingestiile raportate sunt frecvent inexacte și nomograma trebuie utilizată pentru a determina deciziile de tratament. Dacă se suspectează un supradozaj cu Tylenol Extended Relief, nivelul de 4 ore poate fi inexact și trebuie luată în considerare o repetare a nivelului la 6 ore. Medicamentele sau afecțiunile care încetinesc golirea gastrică pot avea o absorbție întârziată. Dacă momentul este îndoielnic, trebuie prelevat un nivel inițial urmat de un al doilea nivel 4 ore mai târziu. La pacienții cu supradoze non-acute, nomograma nu este utilă și decizia clinică trebuie să se bazeze pe dovezile de toxicitate hepatică.

În plus față de nivelurile de paracetamol, trebuie prelevate testele funcției hepatice (LFT) și factorii de coagulare pentru a evalua dacă există leziuni și/sau insuficiență hepatică. Mai mult de 24 de ore după ingerare, nivelul paracetamolului poate fi mai mic decât limita unor metode de detecție de laborator. În cazul în care se suspectează o toxicitate cu paracetamol, LFT-urile pot fi utilizate pentru a ghida deciziile de tratament. Dacă AST și transaminazele de alanină (ALT) sunt crescute, trebuie presupus că pacientul se află în a doua etapă a toxicității cu paracetamol și trebuie inițiat tratamentul cu acetilcisteină. Dacă LFT sunt normale și nivelul paracetamolului este nedetectabil, terapia cu acetilcisteină poate fi suspendată.

Ce studii imagistice (dacă este cazul) ar trebui să fie comandate pentru a ajuta la stabilirea diagnosticului? Cum trebuie interpretate rezultatele?

Nimic

F. Teste diagnostice suprautilizate sau „irosite” asociate cu acest diagnostic.

Nimic

III. Managementul implicit.

NA

A. Management imediat.

Ca în toate intoxicațiile, trebuie luată în considerare decontaminarea gastrointestinală. Toți pacienții adulți care se prezintă în decurs de 4 ore de la o ingestie cunoscută de paracetamol mai mare de 7,5gm, care sunt atenți și capabili să își protejeze căile respiratorii, trebuie să primească cărbune activat (1gm/kg), cu excepția cazului în care există contraindicații. Pacienții care sunt intubați pot primi, de asemenea, cărbune activat, deși intubarea nu trebuie efectuată în acest scop. Coingestantele sunt frecvente și pacienții care prezintă un supradozaj trebuie evaluați pentru alte toxidrome.

În toate ingestiile acute de paracetamol în care nivelul este peste linia de toxicitate hepatică probabilă, trebuie inițiat tratamentul cu acetilcisteină. Cei mai mulți recomandă ca toate ingestiile care depășesc linia de toxicitate hepatică posibilă să fie, de asemenea, tratate imediat. La pacienții cu ingestii cronice supraterapeutice, acetilcisteina trebuie utilizată dacă există dovezi de leziuni hepatice.

Cei cu ingestii suspecte de paracetamol cu evoluție neclară în timp trebuie tratați cu acetilcisteină chiar dacă paracetamolul este nedetectabil, dacă există dovezi de leziuni hepatice. Eficacitatea acetilcisteinei a fost demonstrată la pacienții care prezintă insuficiență hepatică fulminantă indiferent de timpul de la ingestie și, prin urmare, se recomandă utilizarea acesteia la pacienții cu creșterea enzimelor hepatice indusă de paracetamol, indiferent de momentul ingestiei.

Există două regimuri de acetilcisteină aprobate de FDA, unul care este oral și unul intravenos (IV). Regimul oral începe cu o doză de încărcare de 140 mg per kilogram de greutate corporală și continuă cu o doză de întreținere de 70 mg per kilogram la fiecare 4 ore timp de 17 doze. Regimul intravenos constă într-o doză de încărcare de 150mg pe kilogram de greutate corporală timp de 15-60 de minute, urmată de o perfuzie de 12,5mg pe kilogram timp de 4 ore. Aceasta se încheie cu o perfuzie de 16 ore de 6,25mg per kilogram.

Deși eficacitatea acetilcisteinei a fost demonstrată, nu există date convingătoare care să susțină utilizarea preferențială a tratamentului oral sau IV. Deciziile privind calea de administrare trebuie luate în funcție de capacitatea pacientului de a lua și tolera acetilcisteina pe cale orală, precum și de mediul, accesul și disponibilitatea medicamentului. Cei care se prezintă târziu sau cu insuficiență hepatică ar trebui să primească terapie IV. Ambele forme sunt relativ ieftine și accesibile în majoritatea mediilor spitalicești.

Controlul otrăvurilor este ușor disponibil pentru informații suplimentare privind toxicologia și trebuie contactat la numărul 1-800-222-1222 în cazul oricărei intoxicații semnificative din punct de vedere clinic.

Pacienții trebuie evaluați pentru suicidalitate și pericol personal. Cei la care se suspectează o ingestie intenționată trebuie să înceapă să urmeze măsurile de precauție adecvate pentru suicid. Consultația la psihiatrie trebuie luată în considerare pentru un posibil management psihiatric în regim de internare.

B. Sfaturi de examinare fizică pentru a ghida managementul.

În majoritatea ingestiilor de paracetamol semnele de toxicitate sunt nespecifice și constatările examenului fizic nu sunt de ajutor. Cu toate acestea, pacienții cu leziuni hepatice trebuie monitorizați pentru semne sugestive de insuficiență hepatică acută. În mod clasic, acestea ar include encefalopatie, icter și hemoragii care să indice coagulopatie.

Insuficiența hepatică acută poate avea efecte multi-sistemice suplimentare care trebuie luate în considerare. Tahicardia poate fi observată din cauza răspunsului inflamator sistemic și a stării de debit ridicat, care poate apărea. Poate apărea hipotensiune arterială ca urmare a acestui fapt și a afectării producției de glucocorticoizi. Hipoglicemia poate complica tabloul din cauza scăderii gluconeogenezei hepatice și a stării catabolice a pacientului. Pot apărea pancreatită, sindrom de detresă respiratorie acută și insuficiență renală. Complicațiile imediate care amenință viața în cazul insuficienței hepatice acute includ edemul cerebral și hipertensiunea intracraniană, care ar trebui să determine îngrijiri la nivelul unității de terapie intensivă (ICU) și intervenții pentru a preveni herniația.

C. Teste de laborator pentru monitorizarea răspunsului la tratament și ajustări ale acestuia.

Cursul tratamentului cu acetilcisteină a fost standardizat la 72 de ore pentru administrarea orală și la 20 de ore pentru administrarea intravenoasă. Cu toate acestea, momentul optim pentru întreruperea acetilcisteinei este o sursă de dezbatere. Unii au pledat pentru întreruperea timpurie a tratamentului oral la pacienții cu LFT normale și niveluri nedetectabile de paracetamol.

În schimb, la pacienții cu LFT ridicate și niveluri detectabile de paracetamol, mulți toxicologi recomandă continuarea tratamentului cu acetilcisteină până când se observă o ameliorare semnificativă (de exemplu, paracetamolul a fost metabolizat și LFT sunt normale sau aproape de normal). Prin urmare, nivelurile de paracetamol și LFT trebuie monitorizate la fiecare 12 ore la pacienții cu semne de leziuni hepatice și care primesc tratament cu acetilcisteină pentru a determina în mod corespunzător cursul tratamentului.

Pacienții care prezintă semne de toxicitate hepatică semnificativă trebuie urmăriți îndeaproape pentru semne de insuficiență hepatică fulminantă și trebuie să aibă o monitorizare multi-sistemică. Parametrii de coagulare trebuie verificați în mod regulat, precum și electroliții, creatinina, glucoza și starea acido-bazică a pacientului.

Majoritatea pacienților se vor recupera complet; cu toate acestea, un număr mic de pacienți vor avea nevoie de transplant hepatic pentru a supraviețui. S-au depus eforturi pentru a dezvolta criterii de prognostic pentru a prezice cu exactitate nevoia de transplant hepatic. Deși toate criteriile evaluate au avut unele limitări, cele mai larg acceptate și bine validate sunt criteriile King’s College (KCC).

Potrivit acestora, transplantul hepatic de urgență este indicat la pacienții cu intoxicație cu paracetamol cu pH arterial mai mic de 7,3 sau cu toate următoarele: encefalopatie de gradul III sau IV și timp de protrombină mai mare de 100 de secunde și creatinină serică mai mare de 3,4mg/dl. Pacienții cu acești indicatori de prognostic trebuie transferați de urgență la un centru de îngrijire terțiară pentru a fi evaluați în vederea transplantului hepatic.

D. Managementul pe termen lung.

La pacienții care supraviețuiesc insultei inițiale fără a necesita transplant, prognosticul este bun și recuperarea completă de la toxicitatea paracetamolului este de așteptat în 5-10 zile. În cazul supradozelor accidentale trebuie să se ofere consiliere cu privire la dozarea sigură a paracetamolului. În cazul pacienților cu supradoze intenționate, trebuie inițiată consultarea și managementul psihiatriei pentru a asigura siguranța pacientului.

E. Capcane comune și efecte secundare ale managementului

Principalul efect secundar la regimul oral de acetilcisteină este greața și vărsăturile. Doza orală trebuie repetată dacă pacientul vomită în decurs de 1 oră de la administrarea acestui antidot. Cel mai frecvent raportat răspuns advers la regimul IV este o reacție anafilactoidă, care a fost raportată la 15% dintre pacienții care au primit acetilcisteină IV. Aceasta se rezolvă frecvent cu terapii precum difenhidramina și, ocazional, cu corticosteroizi și bronhodilatatoare. Cu toate acestea, au apărut reacții care pun viața în pericol.

De obicei, acetilcisteina IV poate fi reluată într-un ritm mai lent după ce reacția a dispărut fără dificultăți suplimentare. Cele mai grave reacții adverse la acetilcisteina IV au fost observate la copii la care au apărut edem cerebral și hiponatremie din cauza acetilcisteinei amestecate sau dozate necorespunzător.

IV. Managementul cu comorbidități

N/A

A. Insuficiență renală.

Nicio modificare a managementului standard. Nu este necesară ajustarea dozei de acetilcisteină.

B. Insuficiență hepatică.

Nu există date care să sugereze că pacienții cu insuficiență hepatică cronică sunt mai sensibili la toxicitatea paracetamolului și, în general, cei cu afecțiuni hepatice preexistente nu sunt mai susceptibili de a prezenta toxicitate hepatică indusă de medicament.

C. Insuficiență cardiacă sistolică și diastolică

Nici o modificare a managementului standard.

D. Boală coronariană sau boală vasculară periferică

Nicio modificare în tratamentul standard.

E. Diabet sau alte probleme endocrine

Nicio modificare în managementul standard.

F. Tumori maligne

Nicio modificare în managementul standard.

G. Imunosupresie (HIV, steroizi cronici etc.).

Nicio modificare în managementul standard.

H. Boală pulmonară primară (BPOC, astm, ILD)

Nici o schimbare în managementul standard.

I. Probleme gastrointestinale sau de nutriție

Pacienții cu malnutriție prezintă un risc mai mare de toxicitate a paracetamolului. Cu toate acestea, nu se recomandă nicio modificare a managementului standard.

J. Probleme hematologice sau de coagulare

Nicio modificare a managementului standard.

K. Demență sau afecțiuni psihiatrice/tratament

La pacienții cu depresie subiacentă sau tentative anterioare de suicid, indicele de suspiciune pentru ingestia intenționată de paracetamol trebuie să fie scăzut. Trebuie inițiate măsuri de precauție împotriva sinuciderii și trebuie luat în considerare un consult psihiatric. La externare, trebuie depuse eforturi pentru a crea un plan de siguranță a pacientului. În rest, nu există modificări în managementul medical standard.

A. Considerații privind externarea în timpul spitalizării.

Momentul ingerării paracetamolului, cele mai recente niveluri de paracetamol și LFT trebuie să fie ușor disponibile la externare pentru pacienții cu toxicitate cu paracetamol. Orice dovadă de leziuni hepatice și complicații suspectate trebuie să fie clar delimitate. În cazul în care pacientul îndeplinește oricare dintre CCK pentru transplant hepatic, acest lucru trebuie să fie indicat, cu descrierea planurilor adecvate pentru evaluarea transplantului hepatic. În plus, trebuie să fie clar cursul tratamentului cu acetilcisteină cu parametrii de întrerupere. De asemenea, trebuie inclusă orice ideație suicidară activă.

B. Durata anticipată a șederii.

Durata șederii pentru toxicitatea cu paracetamol este variabilă în funcție de severitatea ingestiei și de toxicitatea hepatică. La pacienții cu LFT normale care primesc acetilcisteină IV, un ciclu complet de tratament poate fi de doar 20 de ore. Majoritatea pacienților nu vor prezenta leziuni hepatice semnificative, iar șederea în spital poate fi de obicei de 2-3 zile. La cei cu insuficiență hepatică, recuperarea are loc, în general, în 5-10 zile. Cu toate acestea, cei care necesită transplant vor avea șederi spitalicești semnificativ mai lungi.

C. Când este pacientul pregătit pentru externare.

Pacienții pot fi externați în siguranță atunci când terapia cu acetilcisteină nu mai este indicată și nu se consideră că sinuciderea reprezintă un risc. În cazul pacienților la care LFT sunt normale, cu niveluri nedetectabile de paracetamol, acest lucru poate avea loc înainte de terminarea întregului tratament oral de 72 de ore cu acetilcisteină. La pacienții cu dovezi de leziuni hepatice, acest lucru poate dura câteva zile în plus față de regimul standardizat.

Când trebuie să se organizeze urmărirea clinică și cu cine.

Să se organizeze urmărirea clinicii de medicină generală în 1-2 săptămâni. Cei cu leziuni hepatice semnificative ar trebui să consulte gastroenterologia ca pacient ambulatoriu. Programările suplimentare ar trebui să fie direcționate către cauza care stă la baza ingestiei toxice. În cazul pacienților cu intoxicație neintenționată cu paracetamol poate fi indicată o trimitere pentru managementul durerii. Pacienții care prezintă ingestii intenționate de paracetamol ar trebui să fie urmăriți îndeaproape de către psihiatrie și pot necesita internare. Resursele de sprijin comunitar și consilierii trebuie identificați pentru a ajuta la prevenirea viitoarelor tentative de suicid.

Ce teste trebuie efectuate înainte de externare pentru a permite cea mai bună primă vizită la clinică.

Nimic

Ce teste trebuie comandate ca pacient ambulatoriu înainte de sau în ziua vizitei la clinică.

Nimic pentru majoritatea pacienților. Cei la care LFT au fost încă ușor crescute la externare trebuie să aibă o evaluare de laborator de urmărire pentru a asigura normalizarea oricăror anomalii.

E. Considerații privind plasamentul.

Cel mai frecvent considerent de plasament în cazul ingestiei de paracetamol implică transferul pacienților internați în psihiatrie. Pacienții cu ingestii intenționate pot necesita terapie psihiatrică în regim de internare după terminarea tratamentului cu acetilcisteină.

F. Prognosticul și consilierea pacienților.

La pacienții care primesc tratament precoce cu acetilcisteină, leziunile hepatice sunt rare și majoritatea pacienților nu prezintă efecte pe termen lung. La cei care se prezintă mai târziu sau cu ingestii mai mari (peste 12 g), toxicitatea hepatică este mai frecventă și pot fi necesare cure de tratament mai lungi. Cu toate acestea, insuficiența hepatică fulminantă apare la mai puțin de 1% dintre adulții cu toxicitate la paracetamol. La pacienții care prezintă insuficiență hepatică din cauza paracetamolului, prognosticul este mai bun pentru recuperarea completă decât la cei cu insuficiență hepatică din alte cauze. Cu toate acestea, transplantul hepatic este uneori necesar pentru supraviețuire și apar cazuri de deces.

A. Standardele indicatorilor de bază și documentația.

NA

B. Profilaxie adecvată și alte măsuri de prevenire a reinternării.

Pentru această internare este indicată profilaxia standard a trombozei venoase profunde (TVP), cu excepția cazului în care pacientul devine sever coagulopatic din cauza insuficienței hepatice. Trebuie inițiate măsuri de precauție pentru sinucidere în toate cazurile suspecte de ingestie intenționată. Precauțiile de cădere pot fi indicate în cazul pacienților cu stare mentală alterată din cauza coingestanților sau encefalopatiei hepatice. Trebuie asigurată educația privind dozarea adecvată a paracetamolului și este indicată intervenția psihiatrică în cazul ingestiilor intenționate.

VII. Care sunt dovezile?

Bronstein, AC, Spyker, DA, Cantilena, LR, Green, JL, Rumack, BH, Giffin, SL. „2009 annual report of the American association of poison control centers’ national poison data system (NPDS): 27th annual report”. Clin Toxicol. vol. 48. 2010. pp. 979-1178.

Singer, AJ, Carracio, TR, Mofenson, HC. „The temporal profile of increased transaminase levels in patients with acetaminophen-induced liver dysfunction”. Ann Emerg Med. vol. 26. 1995. pp. 49-53.

Rowden, A, Norvell, J, Eldridge, D, Kirk, MA. „Updates on acetaminophen toxicity” (Actualizări privind toxicitatea paracetamolului). Med Clin North Am. vol. 89. 2005. pp. 1145-59.

Kurtovic, J, Riordan, SM. „Paracetamol-induced hepatotoxicity at recommended dosage”. J Intern Med. vol. 253. 2003. pp. 240-3.

Bernal, W, Auzinger, G, Dhawan, A, Wendon, J. „Acute liver failure”. The Lancet. vol. 376. 2010. pp. 190-201.

Tolman, KG. „Hepatotoxicitatea analgezicelor non-narcotice:”. Am J Med. vol. 105. 1998. pp. 13S-9S.

Rumack, BH. „Hepatotoxicitatea acetaminofenului: The first 35 years”. J Toxicol Clin Toxicol. vol. 40. 2002. pp. 3-20.

Rowden, AK, Norvell, J, Eldridge, DL, Kirk, MA. „Updates on acetaminophen toxicity”. Med Clin North Am. vol. 89. 2005. pp. 1145-59.

Heard, KJ. „Acetylcysteine for acetaminophen poisoning”. N Engl J Med. vol. 359. 2008. pp. 285-91.

Larsen, L, Fuller, SH. „Management of acetaminophen toxicity”. Am Fam Physician. vol. 53. 1996. pp. 185-90.