Teoria mitocondrială a îmbătrânirii, o variantă a teoriei radicalilor liberi a îmbătrânirii, propune că acumularea de leziuni la nivelul mitocondriilor și al ADN-ului mitocondrial (ADNmt) duce la îmbătrânirea oamenilor și animalelor. Ea a fost susținută de observația că funcția mitocondrială scade și mutațiile ADNmt cresc în celulele tisulare într-o manieră dependentă de vârstă. Afectarea enzimelor respiratorii legată de vârstă nu numai că diminuează sinteza ATP, ci și sporește producția de specii reactive de oxigen (ROS) prin creșterea pierderilor de electroni în lanțul respirator. ADNmt uman, care nu este protejat de histone și care, cu toate acestea, este expus la niveluri ridicate de ROS și de radicali liberi în matricea mitocondriilor, este susceptibil la leziuni oxidative și mutații în celulele tisulare. În ultimul deceniu, mai mult de o sută de mutații ale ADNmt au fost descoperite la pacienții cu boli mitocondriale, iar unele dintre acestea apar, de asemenea, în țesuturile umane îmbătrânite. Incidența și abundența acestor ADNmt mutante sunt crescute odată cu vârsta, în special în țesuturile cu cerere mare de energie. Pe de altă parte, studii recente au arătat că abilitatea celulei umane de a face față stresului oxidativ este compromisă la îmbătrânire. Analiza comparativă a expresiei genice prin tehnologia microarray a arătat că o serie de gene legate de răspunsul la stresul oxidativ sunt modificate la animalele care îmbătrânesc. Am descoperit că transcripțiile proteinei 1 de răspuns timpuriu la creșterea timpurie, ale proteinelor inductibile la stoparea creșterii și la deteriorarea ADN și ale genelor glutation S-transferazei sunt crescute ca răspuns la stresul oxidativ în fibroblastele pielii umane. Mai mult, activitățile Cu,Zn-SOD, catalazei și glutation peroxidazei scad odată cu vârsta, în timp ce activitatea Mn-SOD crește odată cu vârsta până la 65 de ani și scade ușor după aceea în fibroblastele de piele. Un astfel de dezechilibru în ceea ce privește funcția enzimelor antioxidante poate duce la producerea în exces de ERO dăunătoare în celulă. Această noțiune este susținută de observația conform căreia nivelurile intracelulare de H2O2 și deteriorarea oxidativă a ADN-ului și a lipidelor sunt semnificativ crescute odată cu vârsta donatorului de fibroblaste. Mai mult, fondul mitocondrial de glutation redus scade și deteriorarea ADN-ului este sporită în țesuturile îmbătrânite. Luate împreună, aceste observații și constatările noastre anterioare că mutațiile ADNmt și daunele oxidative sunt crescute în țesuturile umane îmbătrânite sugerează că teoria mitocondrială a îmbătrânirii este matură.