Terapia de substituție enzimatică: eficacitate și limitări

Terapia de substituție enzimatică (ERT), bazată pe administrarea intravenoasă periodică de enzime specifice produse cu ajutorul tehnologiei ADN recombinant, este în prezent cea mai adecvată terapie disponibilă pentru mai multe tulburări de stocare lizozomială.

Enzimele recombinante sunt produse în linii continue de celule umane (fibroblaste) sau animale (celule de ovar de hamster chinezesc (CHO)) și celule vegetale și reprezintă o formă purificată a enzimelor lizozomale. Glicoproteinele rezultate prezintă reziduuri de mannoză-6-fosfat (M6P) pe lanțurile oligozaharidice. Acest lucru permite legarea specifică a enzimei la receptorii M6P de pe suprafața celulară, permițând astfel enzimelor să intre în celulă și să fie direcționate către lizozomi, cu catabolismul ulterior al substraturilor acumulate (Fig. 1).

Primul tratament eficient cu ERT a fost efectuat la pacienții cu boala Gaucher, iar în ultimii 15 ani ERT a devenit disponibil pentru alte tulburări de depozitare lizozomală, inclusiv pentru unele tipuri de mucopolizaharidoze (MPS).

MPS I (sindromul Hurler, Hurler-Scheie, Scheie) a fost primul tip de MPS tratat cu ERT (disponibil din 2003); ulterior, tratamentul a devenit disponibil pentru MPS VI (sindromul Maroteaux-Lamy; 2005), MPS II (sindromul Hunter; 2006) și MPS IVA (sindromul Morquio A; 2014) (Tabelul 1). Recent, enzima recombinantă β-glucuronidază a fost testată pentru pacienții cu MPS VII (sindromul Sly) și, până în prezent, tratamentul este disponibil pentru utilizare comercială în Statele Unite ale Americii, unde a fost aprobat de US Food and Drug Administration la 15 noiembrie 2017 (https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm585308.htm accesat la 27 iunie 2018) și se află în curs de examinare de către Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) [EMA/CHMP/181307/2018 Comitetul pentru medicamente de uz uman (CHMP) Proiect de ordine de zi pentru reuniunea din 23-26 aprilie 2018].

Rezultatele din studiile clinice și din mediul real confirmă eficacitatea și siguranța ERT în tratamentul acestor afecțiuni multisistemice, progresive . Cea mai mare parte a enzimelor recombinante perfuzate pentru MPS este administrată în organele viscerale, cum ar fi ficatul, rinichii și splina . Enzimele perfuzate au un timp de înjumătățire scurt în circulație din cauza legării rapide la receptorii M6P și a absorbției în organele viscerale. Se știe că doar o mică parte din enzima recombinantă poate ajunge la cartilajul osos și la ochi, explicând de ce îmbunătățirile acestor organe/sisteme sunt limitate chiar și după un tratament pe termen lung . Mai mult, din cauza ineficienței enzimelor recombinante de a traversa bariera hemato-encefalică (BBB), nu există beneficii ale ERT pentru implicarea sistemului nervos central (SNC) .

Regimul ERT pentru MPS necesită perfuzii intravenoase săptămânale de enzimă recombinantă. ERT este o terapie pe toată durata vieții, iar fiecare perfuzie durează între 3 și 4 h, în funcție de enzimă și de doză (tabelul 1). Există posibilitatea apariției unor reacții severe la perfuzie; anafilaxia care pune în pericol viața a apărut rar la pacienții care au primit ERT . Din cauza acestui risc, majoritatea perfuziilor sunt administrate în mediul spitalicesc, dar s-a raportat că perfuziile la domiciliu sunt fezabile și sigure pentru unii pacienți și, prin urmare, tratamentul la domiciliu este acum disponibil pentru anumiți pacienți cu MPS I și MPS II . Fezabilitatea terapiei la domiciliu pentru orice pacient cu MPS ar trebui să se bazeze pe o evaluare a riscurilor/beneficiilor de către medicul curant, pacient și îngrijitorul pacientului.

S-a efectuat o căutare cuprinzătoare în PubMed a articolelor din reviste cu privire la siguranța și eficacitatea ERT în MPS I, MPS II, MPS IV și MPS VI din 2003 până în iulie 2017. Titlurile subiectelor au fost: Mucopolizaharidoza I, Mucopolizaharidoza II, Mucopolizaharidoza IV și Mucopolizaharidoza VI, MPS I, MPS II, MPS IV, MPS VI, terapie de substituție enzimatică, ERT, laronidază și Aldurazyme, idursulfază și Elaprase, elosulfază și Vimizim, galsulfază și Naglazyme. Acestea au fost utilizate singure și în combinație. Toate rezultatele studiilor clinice sunt raportate și comentate, în timp ce doar cele mai relevante și/sau interesante (în opinia noastră) studii clinice au fost luate în considerare în această analiză.

Obiectivele ERT

Diferitele tipuri de MPS au diferențe și asemănări în tablourile lor clinice (vezi Galimberti et al. și Rigoldi et al. în acest supliment), dar putem spune, în general, că obiectivele ideale ale ERT sunt aceleași pentru toate acestea: reducerea acumulării de glicozaminoglicani (GAG) și a organomegaliei, îmbunătățirea creșterii (prin ameliorarea structurii osoase) și reducerea deformărilor osoase, îmbunătățirea amplitudinii de mișcare (ROM) a articulațiilor și îmbunătățirea funcției respiratorii, a funcției cardiace, a auzului, a acuității vizuale și a calității vieții (QoL). Dezavantajul major al moleculelor ERT este incapacitatea lor de a traversa BBB și de a vindeca patologia SNC .

Care sunt efectele majore și limitele ERT în MPS?

GAG și organomegalia

Demonstrația că ERT este eficientă din punct de vedere biochimic este dată de scăderea rapidă impresionantă a concentrației urinare de GAG (uGAG) în primele 3-6 luni de administrare, urmată de o scădere lentă și continuă în următorii ani . Din punct de vedere clinic, după câteva luni de tratament se observă o reducere promptă a volumelor ficatului și splinei, care se menține ulterior; acest efect era cumva așteptat de la început, având în vedere că studiile de distribuție tisulară la animale au arătat o absorbție foarte mare a enzimei recombinante în ficat și splină. Reducerea dimensiunilor ficatului poate fi relevantă pentru rezultatul pacienților deoarece poate contribui direct la îmbunătățirea funcției respiratorii prin facilitarea excursiilor diafragmului.

În concluzie, ERT este foarte eficientă în reducerea GAG urinare la valori aproximativ normale și în îmbunătățirea dimensiunilor ficatului și splinei. Acest efect este susținut în timp.

Articulații

Una dintre principalele plângeri ale pacienților afectați de MPS I, II și VI este rigiditatea articulară care împiedică executarea cu ușurință a activităților normale ale vieții de zi cu zi (pieptănare, baie, îmbrăcare, punerea unei pălării pe cap). Pacienții cu MPS IVA prezintă în schimb laxitate articulară și alte tulburări diferite, cum ar fi pectus carenatum, subluxația încheieturii mâinii, prezentarea precoce a genu valgum și osteoartrita frecventă la adulți . ROM-ul articular pasiv s-a îmbunătățit la MPS I, II și VI în timpul studiilor clinice și îmbunătățirea s-a menținut pe termen lung, deși nu s-a ajuns niciodată la o extensie/abducție normală a articulațiilor. Îmbunătățirea este raportată în principal pentru umăr, în timp ce modificările pentru celelalte articulații nu au fost semnificative . Îmbunătățirile în ceea ce privește ROM au fost parțiale, dar au permis realizarea multor activități din viața de zi cu zi, conform lui Sifuentes et al. și Lampe et al. . Deși majoritatea autorilor sunt de acord că ERT are un efect, deși limitat, asupra rigidității articulare, alte lucrări nu raportează niciun efect al ERT asupra limitărilor articulare .

În concluzie, efectul ERT asupra mișcării articulare este probabil variabil de la un individ la altul, parțial chiar și după mulți ani de ERT, este limitat la umăr și nu afectează semnificativ celelalte articulații. Mai mult, răspunsurile diferite la terapie pot fi explicate prin diferite stări articulare la începutul ERT .

Ceafă

Aplicarea inimii este tipică pentru MPS. Depunerea de GAG în miocard și valvele cardiace este primul pas al unei căi complexe care începe cu eliberarea de citokine proinflamatorii și de metaloproteinaze matriciale, activând în consecință macrofagele care în cele din urmă deteriorează țesuturile . În timp ce boala valvulară, atunci când este prezentă la începutul ERT, nu este reversibilă și se înrăutățește progresiv, hipertrofia miocardică (sau pseudohipertrofia) răspunde la ERT și fracția de ejecție se îmbunătățește (a se vedea, de asemenea, Boffi et al.în acest supliment ).

În concluzie, ERT îmbunătățește geometria și contracția mușchiului cardiac, dar nu are niciun efect clar asupra structurii valvelor.

Oreche, nas și gât, trahee și funcție pulmonară

Dezordini ale urechii, nasului și gâtului (ORL) sunt mult mai frecvente în MPS și constau în otite și rinosinuzite recurente, hipertrofia amigdalelor și adenoidelor, tulburări de respirație legate de somn (respirație orală, sforăit, sindromul de apnee obstructivă în somn) și pierderea auzului atât conductiv cât și neurosenzorial . Sunt raportate puține date cu privire la efectele ERT asupra semnelor și simptomelor ORL; este recunoscut faptul că ERT reduce numărul de infecții ale căilor respiratorii superioare și îmbunătățește apneea de somn pe termen lung , în principal la pacienții cu anticorpi inhibitori cu titru scăzut . Cu toate acestea, Tomanin și colab. nu au arătat niciun efect al ERT asupra apneei în somn la MPS II. În afară de aceasta, ERT nu pare a fi foarte eficientă în reducerea hipertrofiei amigdalelor și adenoidelor sau a deficitului de auz .

Testele spirometrice de evaluare a volumului expirator forțat în 1 s (VEF1) și a capacității vitale forțate (CVF) (de obicei exprimate ca procent din CVF previzionată, sau CVF%) au fost utilizate în studiile clinice pentru toate cele patru MPS, arătând îmbunătățiri de 3-5% în primul an de tratament în MPS I și MPS IVA . Pentru MPS II și MPS VI, FVC% nu s-a îmbunătățit semnificativ în studiile dublu-orb . În studiile de urmărire pe termen lung, rezultatele pentru FEV1 și FVC% variază de la stabilizare la 11 ± 17% schimbare față de valoarea inițială . Cu toate acestea, se pare că majoritatea pacienților ating probabil un platou după ameliorare la aproximativ 1-2 ani de ERT și apoi se stabilizează sau scad lent și progresiv . Motivul ar putea fi faptul că ERT are efecte doar asupra uneia dintre componentele responsabile de insuficiența căilor respiratorii, care este multifactorială în MPS: depunerea de GAG în țesuturile moi cauzează boala obstructivă a căilor respiratorii superioare; îngustarea traheobronșică datorată stenozei și malaciei este responsabilă de boala obstructivă a căilor respiratorii inferioare; iar deformările toracice și mobilitatea slabă a coastelor duc la semne și simptome restrictive ale căilor respiratorii. Este de așteptat ca ERT să fie mai eficientă asupra țesuturilor moi și a obstrucției căilor aeriene superioare decât asupra celorlalți doi factori. Deformitățile toracice nu pot fi inversate, iar structura scheletului cartilaginos al traheei și bronhiilor este posibil să fie modificată marginal de către ERT-urile disponibile în prezent . Două lucrări recente abordează în detaliu problema îngustării traheei și a bronhiilor la pacienții cu MPS . La multe dintre aceste persoane, se observă un colaps traheal sever în timpul expirației și, cu cât supraviețuiesc mai mult timp, cu atât mai frecvente devin complicațiile de stenoză bronșică și traheală și malacia. Aceste deformări stau frecvent la baza simptomelor respiratorii obstructive severe ale pacienților adulți cu MPS, în principal MPS I, II și VI, și încă trebuie găsit un tratament satisfăcător .

În rezumat, ERT îmbunătățește parțial capacitatea funcțională a plămânilor, cu o mare variabilitate la diferiți indivizi; probabil că îmbunătățirea este limitată la primii ani de tratament, ajungând la un platou. ERT nu are niciun efect asupra structurii anatomice a traheei și bronhiilor care sunt înguste și au tendința de a se prăbuși în timpul expirației.

Rezistența

Energia și rezistența au fost cel mai frecvent evaluate la pacienții tratați cu MPS cu ajutorul testului de mers pe jos de 6 minute (6MWT). Alte teste de anduranță sunt 12MWT, utilizat în studiile clinice pentru MPS VI, și urcarea scărilor timp de 3 minute, utilizat în studiile pentru MPS VI și IV . Testul 6MWT este un test de toleranță la efort submaximal care include evaluări ale răspunsurilor și rezervelor funcționale ale sistemelor pulmonar, cardiovascular și musculo-scheletal . O îmbunătățire a 6MWT a fost observată după tratamentul pe termen scurt în studiile clinice și în studiile pe termen lung pentru toate cele patru MPS, deși pe termen foarte lung se pare că acestea ating un platou .

Cu toate acestea, atât spirometria, cât și 6MWT pot fi efectuate numai la pacienții care nu sunt prea tineri sau cu deficiențe cognitive; există, prin urmare, categorii de pacienți pentru care acești parametri nu pot fi aplicați.

În concluzie, testele de anduranță sunt mult mai potrivite pentru testarea îmbunătățirilor care pot fi atribuite ERT în studiile clinice, deoarece rezultatele lor sunt observate devreme, la câteva luni după începerea tratamentului. Îmbunătățirea lor este susținută pe parcursul anilor următori. Cu toate acestea, numai pacienții fără tulburări cognitive și care nu sunt prea tineri pot fi supuși acestor teste.

Oase și creștere

Biodistribuția ERT în oase, cartilajul articular și cartilajul de creștere este modestă, probabil în principal din cauza aportului vascular slab al acestora . Nici un efect asupra deformărilor scheletice nu a fost demonstrat în studiile clinice ; în general, se convine că boala osoasă nu poate fi inversată sau chiar stabilizată prin ERT .

În ceea ce privește creșterea, există rapoarte care arată o îmbunătățire a creșterii după ERT în MPS I, MPS II și MPS VI , dar acest efect este de obicei limitat dacă pacientul nu este tratat din primele săptămâni sau luni de viață. Acest lucru a fost demonstrat în rapoarte de cazuri familiale de frați afectați în care frații tratați mai devreme au avut mai puține deformări scheletice și o creștere mai bună decât primul frate .

Aceste cazuri familiale arată că ERT poate avea un efect asupra creșterii și dezvoltării osoase dacă este începută foarte devreme. O îmbunătățire a creșterii în timpul ERT a fost, de asemenea, demonstrată la pacienții Morquio A cu vârsta sub 5 ani care au fost incluși în studiul deschis ERT MOR-007 .

În concluzie, efectul ERT asupra oaselor și cartilajelor este limitat, probabil parțial din cauza pătrunderii reduse. Cu toate acestea, un început foarte timpuriu al ERT pare să îmbunătățească sănătatea oaselor și creșterea, așa cum au demonstrat studiile pe frați .

Ochii

Ochii sunt frecvent implicați în tabloul clinic al MPS. Opacifierea corneei este mai des raportată în MPS I, VI și IVA, iar umflarea discului optic, atrofia optică, papiloedemul și degenerarea pigmentului retinian în toate . Sunt disponibile puține date cu privire la eficacitatea ERT. Au fost raportate stabilizarea și ameliorarea fotofobiei și, în unele cazuri, ameliorarea acuității vizuale și inversarea papiloedemului. Se pare că, dacă există îmbunătățiri, acestea sunt parțiale și posibil variabile între indivizi .

În rezumat, unii pacienți au avut o îmbunătățire a fotofobiei și a acuității vizuale și a altor probleme oculare după ERT, dar acest lucru nu se observă la majoritatea pacienților.

Calitatea vieții legate de sănătate (HRQoL)

Demonstrarea îmbunătățirilor biochimice și clinice după ERT cu toate evaluările descrise mai sus nu clarifică dacă aceste efecte înseamnă cu adevărat o îmbunătățire a QoL pentru pacienți și familiile acestora. Este relevant pentru pacienții care au o îmbunătățire ușoară a testelor funcționale pulmonare sau a numărului de metri parcurși la 6MWT? Pentru pacienți este probabil mai relevant și mai semnificativ să fie mai autonomi în realizarea activităților de zi cu zi (ADL), să aibă mai puțină durere și să aibă relații satisfăcătoare cu colegii de școală sau în mediul de lucru. Cu scopul de a explora acest domeniu, multe studii au inclus evaluarea ADL, a HRQoL și a durerii în parametrii evaluați pentru a demonstra eficacitatea ERT. O recenzie recentă raportează un comentariu critic cu privire la toate studiile publicate și la diferitele teste utilizate . Cel mai frecvent utilizat test a fost MPS-HAQ (CHAQ), o adaptare a testului Health Assessment Questionnaire (HAQ)/Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) utilizat pentru poliartrita reumatoidă . S-a raportat că ADL și HRQoL s-au îmbunătățit după ERT pe termen lung la pacienții cu MPS I care au fost supuși unor studii clinice . Indicele de dizabilitate MPS-HAQ s-a îmbunătățit după ERT pe termen lung la pacienții MPS II normali din punct de vedere cognitiv . MPS-HAQ/CHAQ și controlul durerii s-au îmbunătățit, de asemenea, la pacienții cu MPS IVA și MPS VI . Cu toate acestea, marea majoritate a pacienților din aceste studii nu prezentau întârzieri cognitive. Lipsește demonstrarea îmbunătățirii acestor parametri la pacienții cu implicare a SNC (adică cele mai severe forme de MPS I și II) .

În concluzie, ERT este eficientă în îmbunătățirea ADL, a HRQoL și a durerii la acei pacienți fără întârziere cognitivă. Nu dispunem de suficiente date cu privire la pacienții cu MPS I și II mai severe.

CNS

Este general acceptat faptul că toate ERT-urile intravenoase dezvoltate pentru MPS și alte boli de stocare lizozomială nu ajung la SNC în cantități suficiente pentru a preveni deteriorarea SNC și a funcțiilor neurocognitive . Acest lucru este valabil în special pentru MPS I și MPS II, tipurile de MPS cu implicarea SNC la majoritatea pacienților. Rolul ERT în cazul fenotipurilor severe MPS I și MPS II a făcut obiectul unei dezbateri . Pentru MPS I, punctul principal este „când nu ar trebui să oferiți HSCT unui pacient cu MPS I Hurler punând în balanță riscurile HSCT cu rezultatele previzionate?”

Pe baza reducerii progresive a nocivității și mortalității HSCT în ultimii ani, aceasta este în prezent efectuată chiar și după vârsta de 2,5 ani și la pacienții cu MPS I Hurler-Scheie care au un declin mai lent al funcțiilor cognitive . Pentru MPS II, opțiunea HSCT nu este recomandată în prezent, deși o lucrare recentă arată rezultate mai bune în comparație cu ERT la un număr considerabil de pacienți . Astfel, majoritatea pacienților cu MPS II severă primesc ERT încă de la diagnosticare. Tratamentul este decis, de obicei, împreună cu familia, luând în considerare avantajele pentru organele somatice și dezavantajele legate de posibilele reacții la perfuzie și de agravarea tulburărilor de comportament din cauza veni-puncției în fiecare săptămână urmată de un tratament cu perfuzii de 4 ore. În experiența noastră personală, doar 2 din 19 familii au refuzat începerea ERT la copiii lor cu o formă severă de MPS II. Acest lucru este în concordanță cu rezultatele unui sondaj efectuat în familiile cu MPS, în care 77% dintre respondenți au fost în favoarea începerii ERT la un pacient cu un fenotip sever, chiar dacă știau că tratamentul nu poate modifica deteriorarea intelectuală asociată bolii . În prezent, opinia experților este că „reținerea unei terapii care are potențialul de a îmbunătăți unele dintre manifestările somatice ale bolii din cauza unui eventual declin cognitiv”, sau chiar „dacă declinul cognitiv este manifest”, „nu este justificabilă” . Răspunsul la ERT ar urma să fie evaluat periodic după începerea tratamentului și, în cazul unei aparente lipse de beneficii clinice, decizia de retragere va fi apoi discutată cu familia .

În concluzie, ERT-urile dezvoltate pentru MPS și alte boli de stocare lizozomală nu ajung la nivelul SNC în cantități suficiente pentru a preveni deteriorarea SNC și a funcției neurocognitive.

Siguranță și imunogenitate

Siguranță

Pe baza studiilor clinice, ERT pentru MPS este considerată bine tolerată și are un profil de siguranță acceptabil. Reacții adverse la perfuzie (IAR), cum ar fi erupții cutanate, urticarie, angioedem, bronhoconstricție, rinită și anafilaxie, au fost raportate la aproximativ 50% dintre pacienții cu MPS I tratați cu laronidază , aproximativ 30% dintre pacienții cu MPS II tratați cu idursulpază , aproximativ 90% dintre pacienții cu MPS IVA tratați cu elosulfază și aproximativ 50% dintre pacienții cu MPS VI tratați cu galsulfază . Majoritatea IAR-urilor sunt de obicei ușoare și/sau tratate cu succes prin întreruperea sau încetinirea vitezei de perfuzie și/sau prin administrarea de antihistaminice, antipiretice și/sau corticosteroizi. Majoritatea pacienților care se confruntă cu o IAR primesc și tolerează perfuziile ulterioare. Reacții adverse grave au fost rareori raportate, cum ar fi anafilaxia care a necesitat traheotomie de urgență pentru o obstrucție asociată a căilor respiratorii la un pacient de 16 ani cu MPS I Hurler-Scheie după 44 de perfuzii de laronidază . Reacțiile experimentate în timpul ERT pot fi cauzate fie de mecanisme mediate de IgE, fie de mecanisme non-imunologice. În cazul IAR recurente, cu eșecul pre-medicației de prevenire a reacțiilor de hipersensibilitate, este indicată desensibilizarea. O desensibilizare eficientă a fost raportată la pacienții afectați de MPS I, MPS II și MPS VI .

Immunogenitate

Majoritatea ERT utilizate pentru tratarea tulburărilor de stocare lizozomală produc un răspuns de anticorpi anti-medicament (ADA) care poate reduce potențial eficacitatea sau poate duce la reacții de hipersensibilitate. Enzimele sunt preluate de celulele prezentatoare de antigen care le procesează și le prezintă celulelor T ajutătoare specifice pentru peptida generată. Semnalele celulelor T ajutătoare activează celulele B specifice antigenului să prolifereze și să se diferențieze în celule B de memorie și în plasmocite secretoare de anticorpi. ADA pot afecta efectele biologice dorite ale enzimei terapeutice prin mai multe mecanisme, inclusiv prin alterarea direcționării enzimei, creșterea rotației enzimei și/sau inhibarea situsului catalitic. Aceștia se pot lega de segmente ale enzimei terapeutice care nu sunt asociate cu anumite activități funcționale (anticorpi neneutralizatori) sau se pot lega de domeniile de absorbție sau catalitice (anticorpi neutralizatori). Nivelul și natura enzimei endogene reziduale afectează propensiunea pacientului de a genera ADA. Mai mult de 90% dintre pacienții cu MPS I au dezvoltat anticorpi împotriva laronidazei în primele câteva luni de tratament , aproximativ 50% dintre pacienții cu MPS II au produs anticorpi împotriva idursulfazei , iar aproape toți pacienții tratați cu elosulfază și galsulfază au produs ADAs. O corelație clară între titlul ADA și rezultatul clinic a fost demonstrată în boala Pompe cu debut infantil ; se știe mai puțin despre rolul imunogenității în MPS, iar posibila interferență a anticorpilor cu eficacitatea ERT este încă neclară. O relație între expunerea la ADA și un biomarker farmacodinamic, uGAG, a fost demonstrată în MPS I și MPS II. Unii autori au analizat rolul anticorpilor inhibitori asupra biomarkerilor metabolici și a tulburărilor de somn la pacienții cu MPS I tratați cu ERT. Aceștia au arătat că inhibarea crescândă a activității enzimatice de către anticorpi s-a corelat semnificativ cu o reducere mai slabă a substratului .

Un caz de nefropatie membranoasă alo-imună a fost raportat la un pacient cu MPS VI tratat cu galsulfaza. Constatarea unor titluri ridicate de ADA circulante, care au atins vârful la debutul sindromului nefrotic, indică un mecanism de aloimunizare împotriva enzimei recombinante .

Îndoielnic, efectul ADA în MPS este mai dificil de evaluat decât în boala Pompe infantilă din cauza evoluției lent progresive a MPS și a faptului că până acum nu a fost documentată o relație consistentă între titlul ADA și rezultatul clinic. Un posibil rol al timpului de absorbție a medicamentului din plasmă în celulele țintă prin intermediul receptorului M6P și, prin urmare, al timpului mediu de înjumătățire plasmatică al ERT distincte, a fost recent emisă ipoteza unui posibil rol al timpului de absorbție a medicamentului din plasmă în celulele țintă prin intermediul receptorului M6P . Laronidaza are un timp mediu de înjumătățire plasmatică variind între 1,5 și 3,6 h, în timp ce idursulfataza, galsulfataza și elosulfataza prezintă un timp mediu de înjumătățire plasmatică de 44, 26 și, respectiv, 36 min. Această absorbție rapidă poate limita expunerea medicamentului la anticorpii din plasmă și ar putea reduce formarea de complexe imune și efectele lor în aval.

Au fost efectuate unele încercări de inducere a toleranței imune la pacienții cu MPS tratați cu ERT. Un studiu deschis, de fază II, a fost întreprins pentru a determina siguranța și eficacitatea unui regim imunosupresor profilactic (ciclosporină și azatioprină) la pacienții naivi de tratament cu MPS I severă cauzată de două mutații fără sens . Din păcate, studiul a fost încheiat prematur din cauza schimbării standardelor de îngrijire pentru această populație de pacienți cu rezultate neconcludente. Un regim de inducție a toleranței imune, similar celui utilizat la pacienții cu boala Pompe infantilă, a fost utilizat la un pacient cu MPS II în vârstă de 4 ani, cu un titru ridicat de anticorpi susținut și o eficacitate clinică limitată a tratamentului cu idursulfază. Pe parcursul a 18 luni, terapia cu atumumab, bortezomib, metotrexat, dexametazonă pe termen scurt și IVIG a dus la o reducere semnificativă a titlului de IgG neutralizant anti-idursulpază și la o reducere moderată a nivelurilor de uGAG în comparație cu valoarea inițială, în timp ce s-au observat îmbunătățiri clinice modeste .

Accesul în timp real la testarea ADA nu este întotdeauna ușor în mediul clinic, iar timpul necesar pentru obținerea rezultatelor testelor poate reduce utilitatea sa clinică. Cu toate acestea, cititorului i se reamintește că ERT este o terapie pe tot parcursul vieții pentru o boală devastatoare și că monitorizarea de rutină a ADA este esențială și ar trebui să facă parte din managementul de rutină al fiecărui pacient cu ERT.

Sunt necesare investigații prospective suplimentare și mai detaliate pentru a înțelege impactul real al răspunsului imunitar la ERT și, prin urmare, siguranța și eficacitatea pe termen lung. În plus, sunt necesare mai multe studii pentru a evalua tipul și raportul risc/beneficiu al terapiei imunosupresoare.

În concluzie, ERT pentru MPS este considerată bine tolerată și are un profil de siguranță acceptabil. Cu toate acestea, impactul real al răspunsului imunitar asupra eficacității pe termen lung rămâne să fie elucidat.

.