Topical Timolol Maleate 0.5% for Infantile Hemangioma: Its Effectiveness Compared to Ultrapotent Topical Corticosteroids – A Single-Center Experience of 278 Cases

Posted on by admin

Abstract

Background: Hemangiomul infantil (IH) poate avea implicații asupra suferinței părinților și a desfigurării cosmetice. Până în prezent, corticosteroizii ultrapotenți sunt utilizați ca tratament de elecție pentru IH superficial. Cu toate acestea, din cauza efectelor lor secundare și, uneori, a lipsei de regresie a IH, este necesar să se găsească terapii topice alternative. Soluția și gelul de maleat de timolol 0,5% sunt β-blocante neselective care ar putea inhiba proliferarea și declanșa regresia IH. Obiectiv: Evaluarea eficacității corticosteroizilor ultrapotenți topici și a maleatului de timolol 0,5% soluție și gel pentru IH superficială. Pacienți și metode: Designul studiului a fost prospectiv. Două sute șaptezeci și opt de pacienți diagnosticați ca având IH superficială au fost înrolați de la clinica ambulatorie a Departamentului de Dermatologie și Venereologie, Spitalul Dr. Sardjito, Yogyakarta, Indonezia, din ianuarie 2009 până în decembrie 2014. Pacienții au fost împărțiți în trei grupuri: A = tratat cu corticosteroid ultrapotent topic, B = soluție de maleat de timolol 0,5% și C = gel de maleat de timolol 0,5%. Pacienții au fost urmăriți timp de 6 luni pentru a evalua leziunea. Dimensiunea leziunii a fost măsurată din fotodocumentația la scară cu ajutorul programului software ImageJ®. Rezultate: Au existat diferențe semnificative în ceea ce privește dimensiunea IH după tratamentul cu soluție de maleat de timololol 0,5% în comparație cu corticosteroizii ultrapotenți (p Concluzie: Soluția și gelul de maleat de timololol 0,5% au fost semnificativ superioare corticosteroizilor ultrapotențiali topici în reducerea dimensiunii IH superficiale.

© 2016 S. Karger AG, Basel

Introducere

Hemangiomul infantil (IH) este cea mai răspândită tumoră vasculară benignă la copii . Se estimează că apare la aproximativ 4-10% dintre sugari în primul an de viață . Boala este adesea prezentă la naștere, deși este posibil să nu fie observată decât câteva săptămâni mai târziu, când leziunea își începe faza proliferativă. În primele 9 luni de viață, leziunea crește rapid, stabilizându-se apoi. Involuția este completă la majoritatea copiilor până la vârsta de 4 ani . Majoritatea leziunilor sunt benigne, regresează spontan și nu necesită tratament, dar nu există indicatori de încredere care să prezică gradul și rata de involuție. Deoarece leziunile pot fi o sursă semnificativă de suferință parentală, desfigurare cosmetică și morbiditate, este necesar un management adecvat și optimizarea rezultatelor pacienților .

Tratamentul topic anterior pentru hemangioame a inclus corticosteroizi topici ultrapotenți, care sunt cei mai eficienți pentru hemangioamele superficiale, mici și necomplicate . Cu toate acestea, acesta are o rată de non-răspuns de cel puțin 27% și este asociat cu hipopigmentarea și atrofia pielii . Un alt tratament topic a fost imiquimod 5% cremă, care este eficient și sigur în tratamentul hemangioamelor superficiale și mixte . Cu toate acestea, are cruste și cicatrici ca potențiale efecte secundare .

Blocantele β topice sunt o alternativă promițătoare în tratamentul IH, deoarece pot îmbunătăți eficacitatea terapeutică și pot reduce efectele adverse sistemice ale IH . De asemenea, propranololul sistemic cu o doză inițială de 2 mg/kg/zi a fost, de asemenea, raportat ca fiind sigur și eficient în tratamentul IH .

S-a raportat că timololul topic inhibă creșterea și promovează regresia IH-urilor superficiale . Cu toate acestea, au fost exprimate îngrijorări cu privire la absorbția sistemică, deoarece este de 4-10 ori mai puternic decât propranololul , și au fost raportate tulburări de somn . Acest studiu are ca scop evaluarea eficacității corticosteroizilor topici ultrapotenți, a soluției și gelului de maleat de timolol 0,5% pentru IH superficiale.

Pacienți și metode

Pentru mai multe detalii, a se vedea materialele suplimentare (pentru toate materialele suplimentare online, a se vedea www.karger.com/doi/10.1159/000448396) (fig. 1).

Fig. 1

Flowchart of the Research Methods.

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/519017

Rezultate

Studiul a inclus 278 de copii (203 sugari de sex feminin și 75 de sex masculin, raport 2,7:1) cu IH superficială care au avut o urmărire adecvată. Caracteristicile eșantionului din acest studiu sunt prezentate în tabelul 1. Nu au existat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește sexul, vârsta pacienților, vârsta de apariție a leziunilor IH, greutatea la naștere, vârsta gestațională, vârsta maternă și localizarea leziunii.

Tabelul 1

Caracteristici clinice și tratament

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/519019

În termen de 6 luni de la inițierea tratamentului cu corticosteroizi topici ultrapotenți, timolol 0,5% soluție și gel, s-a observat diminuarea culorii hemangioamelor la toți copiii (fig. 2, 3, 4). O scădere semnificativă a suprafeței dimensionale (mm2) a leziunilor după 6 luni de tratament între cele trei grupuri a avut o diferență statistică semnificativă (tabelul 2). Analizele cu testul Kruskal-Wallis și testul post-hoc cu testul Mann-Whitney au arătat că soluția de maleat de timolol 0,5% a fost mai bună în reducerea dimensiunii leziunilor IH în comparație cu corticosteroidul ultrapotent (p < 0.001); maleatul de timolol 0,5% gel a fost mai bun decât corticosteroidul ultrapotent (p < 0,001), și nu s-au observat diferențe semnificative între maleatul de timolol 0,5% soluție și maleatul de timolol 0,5% gel (p = 0,744). Niciun copil nu a fost exclus din studiul nostru și nu au fost înregistrate efecte adverse în timpul perioadei de tratament. Până la 6 luni de tratament topic cu steroizi topici ultrapotenți sau cu soluție și gel de maleat de timolol 0,5%, niciun pacient nu a fost trecut la tratament sistemic.

Tabel 2

Compararea suprafeței IH (mm2) după tratamentul timp de 6 luni

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/519018

Fig. 2

Pacient cu IH superficială înainte (a) și după tratamentul (b) cu propionat de clobetasol 0,05% timp de 6 luni.

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/519016

Fig. 3

Pacient cu IH superficială înainte (a) și după tratamentul (b) cu soluție de maleat de timolol 0,5% timp de 6 luni.

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/519015

Fig. 4

Pacient cu IH superficială înainte (a) și după tratamentul (b) cu gel de maleat de timolol 0,5% timp de 6 luni.

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/519014

Discuție

IH-urile cresc de obicei la începutul copilăriei, urmate de involuție spontană. Faza proliferativă inițială începe în primele 2 săptămâni de viață, urmată apoi de o fază de platou. Faza de involuție începe după primul an și se continuă până la 4-6 ani . În studiul nostru, vârsta inițială pentru prima apariție a IHs a fost de 4 săptămâni, compatibilă cu studiile anterioare . Nu au existat diferențe statistice semnificative în ceea ce privește greutatea la naștere între cele trei grupuri, iar subiecții nu au avut antecedente de greutate mică la naștere, incompatibil cu studiul lui Ho et al. . Vârstele de tratament inițial în studiul nostru au fost cuprinse între 5,5 și 6 luni, adică în faza proliferativă. Tratamentul în faza proliferativă ar da cele mai satisfăcătoare rezultate, în timp ce leziunea este în creștere, prin urmare există potențialul de a opri dezvoltarea, de a reduce dimensiunea leziunii, de a reduce efectul acesteia asupra structurilor înconjurătoare și, în cele din urmă, de a îmbunătăți cosmosul pacienților . Xu et al. au constatat că răspunsul terapeutic al copiilor care au început tratamentul cu propranolol unguent între vârstele de 0-3 față de 3-6 sau 6-10 luni a avut o diferență semnificativă din punct de vedere statistic. Yu et al. au observat că pacienții tratați cu timolol înainte de vârsta de 6 luni au avut rate de regresie a leziunilor mai mari decât cei tratați între 6 și 12 luni. Gelul topic de timolol 0,1% a fost mai eficient în faza de proliferare decât în cea de involuție . La toți subiecții noștri, corticosteroizii topici ultrapotenți și timolol 0,5% topic au fost asociați cu oprirea creșterii și cu o reducere a roșeaței și a grosimii în primele 4 săptămâni de tratament. Limitarea studiului nostru a fost că nu am măsurat IH fără tratament (sau placebo), prin urmare nu am putut evalua regresia spontană.

Patogeneza IH nu este complet înțeleasă și este probabil multifactorială . Factorii de risc crescut pentru IH includ rasa caucaziană, sexul feminin, prematuritatea, greutatea mică la naștere și faptul de a fi produsul unor gestații multiple . În studiul nostru, raportul dintre subiecții de sex feminin și cei de sex masculin a fost de aproximativ 2,7:1, în conformitate cu studiile anterioare . Două sute șaptezeci și opt de subiecți au avut doar o leziune solitară, similar cu studiul lui Boye et al. . Leziunile IH la pacienții noștri au fost localizate predominant pe cap și gât, similar cu unele studii .

În urma căutării literaturii de specialitate, nu a putut fi găsit niciun raport publicat, care să compare tratamentul IH cu corticosteroizi topici ultrapotenți, maleat de timolol 0,5% soluție și maleat de timolol 0,5% gel. Chakkittakandiyil et al. au efectuat un studiu retrospectiv de cohortă pentru a compara gelul de maleat de timolol 0,1 și 0,5% cu ajutorul unei scale analogice vizuale, pe baza unei documentații fotografice a leziunii fiecărui pacient. Un studiu realizat de Ariwibowo și Danarti a constatat că soluția de maleat de timololol 0,5% a fost mai bună decât corticosteroizii (furoat de mometasonă și cremă de triamcinolon) în reducerea dimensiunii IH superficiale .

Corticosteroizii topici ultrapotenți au efecte antiproliferative și vasoconstrictoare care pot juca un rol în tratamentul IH superficiale . Seria de 35 de pacienți din 2005 a lui Garzon et al. a arătat că 35% au avut un răspuns bun la propionatul de clobetasol 0,05% sau la dipropionatul de betametazonă 0,05%, dar alți 38% au avut doar un răspuns parțial.

Regresia IH tratate cu soluție și gel de timolol 0,5% în studiile noastre a avut loc mai devreme decât regresia spontană care, în general, nu este observată înainte de vârsta de 9-12 luni. Cu toate acestea, acest rezultat promițător trebuie să fie confirmat în studii prospective randomizate și controlate privind administrarea de β-blocante topice pentru IHs, care ar trebui să abordeze doza, durata și modul de aplicare. Nu a fost raportat niciun efect advers raportat de studiul nostru. Reacțiile adverse datorate corticosteroizilor topici pentru IH au fost raportate de Pandey et al. . Utilizarea topică a β-blocantelor pentru IH a fost în cea mai mare parte sigură; cu toate acestea, au existat rapoarte de tulburări de somn și prurit ușor . Studiul nostru de 6 ani de tratament al IH într-un spital terțiar de referință susține siguranța și eficacitatea soluției și gelului de maleat de timolol 0,5% în comparație cu corticosteroizii topici ultrapotenți.

Concluzii

Reducerea suprafeței IH superficiale tratate cu soluție și gel de maleat de timolol 0,5% a fost mai mare decât la cele tratate cu corticosteroizi topici ultrapotenți. Niciunul dintre cele două grupuri nu a prezentat vreun efect advers.

Recunoștințe

Vă mulțumim Cendo Pharmaceutical Industries pentru furnizarea de timololol gel 0,5%. Acest studiu a fost susținut parțial de un grant din partea Ministerului Cercetării, Tehnologiei și Învățământului Superior al Republicii Indonezia și a Consiliului de Cercetare și Servicii Comunitare, Universitas Gadjah Mada, prin contractul nr. 33/LPPM/2015.

Declarație de etică

Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică medicală și de cercetare în domeniul sănătății al Facultății de Medicină, Universitas Gadjah Mada.

Declarație de dezvăluire

Autorii nu au conflicte de interese de dezvăluit.

  1. Frieden IJ: Infantile hemangioma research: looking backward and forward. J Invest Dermatol 2011;131:2345-2348.
  2. Kanada KN, Merin MR, Munden A, Friedlander SF: Un studiu prospectiv al descoperirilor cutanate la nou-născuții din Statele Unite: corelația cu rasa, etnia și statutul gestațional utilizând clasificarea și nomenclatura actualizată. J Pediatr 2012;161:240-245.
  3. Couto RA, Maclellan RA, Zurakowski D, Greene AK: Hemangiomul infantil: evaluarea clinică a fazei de involuție și implicațiile pentru management. Plast Reconstr Surg 2012;130:619-624.
  4. Leaute-Labreze C, Prey S, Ezzedine K: Infantile haemangioma. II. Riscuri, complicații și tratament. J Eur Eur Acad Dermatol Venereol 2011;25:1254-1260.
  5. Painter SL, Hildebrand GD: Review of topical beta blockers as treatment for infantile hemangiomas. Surv Ophthalmol 2016;61:51-58.
  6. Garzon MC, Lucky AW, Hawrot A, Frieden IJ: Tratamentul corticosteroidic topic ultrapotent al hemangioamelor din copilărie. J Am Acad Dermatol 2005;52:281-286.
  7. Pope E, Krafchik BR, Macarthur C, Stempak D, Stephens D, Weinstein M, Ho N, Baruchel S: Corticosteroizii pulsatori orali versus doze mari de corticosteroizi pentru hemangioamele infantile problematice: un studiu randomizat și controlat. Pediatrics 2007;119:e1239-e1247.
  8. Pandey A, Gangopadhyay AN, Sharma SP, Kumar V, Gupta DK, Gopal SC: Evaluarea steroizilor topici în tratamentul hemangiomului superficial. Skinmed 2010;8:9-11.
  9. Barry RB, Hughes BR, Cook LJ: Involuția hemangioamelor infantile după imiquimod 5% cremă. Clin Exp Dermatol 2008;33:446-449.
  10. Hu L, Huang HZ, Li X, Lin XX, Li W: Comparație stânga-dreapta non-randomizată deschisă a unguentului imiquimod 5% și a picăturilor oculare de maleat de timolol 0,5% în tratamentul hemangiomului infantil superficial proliferant. Dermatologie 2015;230:150-155.
  11. Qiu Y, Ma G, Yang J, Hu X, Chen H, Jin Y, Lin X: Imiquimod 5% cremă versus timolol 0,5% soluție oftalmică pentru tratarea hemangioamelor infantile proliferante superficiale: un studiu retrospectiv. Clin Exp Dermatol 2013;38:845-850.
  12. Qiu Y, Ma G, Lin X, Jin Y, Chen H, Hu X: Tratarea hemangioamelor infantile proeminente cu cremă topică de imiquimod 5% a provocat reacții locale severe și cicatrici desfigurante. Pediatr Dermatol 2013;30:342-347.
  13. Kunzi-Rapp K: Terapia topică cu propranolol pentru hemangioamele infantile. Pediatr Dermatol 2012;29:154-159.
  14. Sagi L, Zvulunov A, Lapidoth M, Ben-Amitai D: Eficacitatea și siguranța propranololului pentru tratamentul hemangiomului infantil: o prezentare a nouăzeci și nouă de cazuri. Dermatologie 2014;228:136-144.
  15. Ben-Amitai D, Halachmi S, Zvulunov A, Raveh E, Kalish E, Lapidoth M: Hemangioame ale vârfului nazal tratate cu propranolol. Dermatologie 2012;225:371-375.
  16. Calvo M, Garcia-Millan C, Villegas C, Fueyo-Casado A, Buron I: Timolol topic pentru hemangiomul infantil al pleoapei. Int J Dermatol 2013;52:603-604.
  17. Chakkittakandiyil A, Phillips R, Frieden IJ, Siegfried E, Lara-Corrales I, Lam J, Bergmann J, Bekhor P, Poorsattar S, Pope E: Maleat de timolol 0,5% sau 0,1% soluție formatoare de gel pentru hemangioamele infantile: un studiu retrospectiv, multicentric, de cohortă. Pediatr Dermatol 2012;29:28-31.
  18. Chambers CB, Katowitz WR, Katowitz JA, Binenbaum G: Un studiu controlat al administrării topice de 0.Gel de maleat de timolol 25% pentru tratamentul hemangioamelor capilare cutanate infantile. Ophthal Plast Reconstr Surg 2012;28:103-106.
  19. Chan H, McKay C, Adams S, Wargon O: RCT al gelului de maleat de timolol pentru hemangioamele infantile superficiale la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 24 de săptămâni. Pediatrics 2013;131:e1739-e1747.
  20. Khunger N, Pahwa M: Răspuns dramatic la loțiunea topică de timolol a unui hemangiom infantil hemifacial mare asociat cu sindromul PHACE. Br J Dermatol 2011;164:886-888.
  21. Moehrle M, Leaute-Labreze C, Schmidt V, Rocken M, Poets CF, Goelz R: Timolol topic pentru hemangioamele mici ale sugarului. Pediatr Dermatol 2013;30:245-249.
  22. Ni N, Langer P, Wagner R, Guo S: Timolol topic pentru hemangiomul periocular: raport de studiu suplimentar. Arch Ophthalmol 2011;129:377-379.
  23. Ohnishi K, Tagami M, Morii E, Azumi A: Tratament topic pentru hemangiomul capilar orbital la un adult folosind o soluție de beta-blocant. Case Rep Ophthalmol 2014;5:60-65.
  24. Pope E, Chakkittakandiyil A: Gel de timolol topic pentru hemangioamele infantile: un studiu pilot. Arch Dermatol 2010;146:564-565.
  25. Rizvi SA, Yusuf F, Sharma R, Rizvi SW: Managementul hemangioamelor capilare infantile superficiale cu soluție topică de maleat de timolol. Semin Ophthalmol 2015;30:62-64.
  26. Semkova K, Kazandjieva J: Maleat de timolol topic pentru tratamentul hemangioamelor infantile: rezultate preliminare ale unui studiu prospectiv. Clin Exp Dermatol 2013;38:143-146.
  27. Sorrell J, Chamlin SL: Soluție topică de formare a gelului de timolol 0,5% pentru hemangioamele infantile mici și profunde ale feței. Pediatr Dermatol 2013;30:592-594.
  28. Thomas J, Kumar P, Kumar DD: Hemangioame infantile ulcerate de fese tratate cu succes cu timolol topic. J Cutan Aesthet Surg 2013;6:168-169.
  29. Weissenstein A, Straeter A, Villalon G, Bittmann S: Timolol topic pentru hemangiomul infantil mic: o nouă opțiune terapeutică. Turk J Pediatr 2012;54:156-158.
  30. Xue K, Hildebrand GD: Maleat de timolol topic 0,5% pentru hemangiomul capilar infantil al pleoapei. Br J Ophthalmol 2012;96:1536-1537.
  31. Xue K, Hildebrand GD: Hemangioame capilare capilare infantile perioculare profunde care răspund la aplicarea topică a picăturilor de maleat de timolol, 0,5%. JAMA Ophthalmol 2013;131:1246-1248.
  32. Yu L, Li S, Li S, Su B, Liu Z, Fang J, Zhu L, Huang M, Shan W, Song D, Ye B, Luo C: Tratamentul hemangioamelor infantile superficiale cu timolol: evaluarea eficacității și siguranței pe termen scurt la sugari. Exp Ther Med 2013;6:388-390.
  33. Oranje AP, Janmohamed SR, Madern GC, de Laat PC: Tratamentul hemangiomului superficial mic cu timolol 0,5% soluție oftalmică: o serie de 20 de cazuri. Dermatologie 2011;223:330-334.
  34. McMahon P, Oza V, Frieden IJ: Timolol topic pentru hemangioame infantile: punând o notă de precauție în „prudent optimist”. Pediatr Dermatol 2012;29:127-130.
  35. Boscolo E, Bischoff J: Vasculogeneza în hemangiomul infantil. Angiogenesis 2009;12:197-207.
  36. Boye E, Jinnin M, Olsen BR: Hemangiomul infantil: provocări, noi perspective și promisiuni terapeutice. J Craniofac Surg 2009;20 (suppl 1):678-684.
  37. Ho NT, Lansang P, Pope E: Imiquimod topic în tratamentul hemangioamelor infantile: un studiu retrospectiv. J Am Acad Dermatol 2007;56:63-68.
  38. Xu G, Lv R, Zhao Z, Huo R: Propranolol topic pentru tratamentul hemangioamelor infantile superficiale. J Am Acad Dermatol 2012;67:1210-1213.
  39. Greenberger S, Bischoff J: Pathogenesis of infantile haemangioma. Br J Dermatol 2013;169:12-19.
  40. Chen TS, Eichenfield LF, Friedlander SF: Hemangioame infantile: o actualizare privind patogeneza și terapia. Pediatrie 2013;131:99-108.
  41. Janmohamed SR, Madern GC, de Laat PC, Oranje AP: Document educațional: Patogeneza hemangiomului infantil, o actualizare 2014. Partea I. Eur J Pediatr 2015;174:97-103.
  42. Barnes CM, Christison-Lagay EA, Folkman J: The placenta theory and the origin of infantile hemangioma. Lymphat Resol Biol 2007;5:245-255.
  43. Bischoff J. Progenitor cells in infantile hemangioma. J Craniofac Surg 2009;20(suppl 1):695-697.
  44. Li J, Chen X, Zhao S, Hu X, Chen C, Ouyang F, Liu Q, Ding R, Shi Q, Su J, Kuang Y, Chang J, Li F, Xie H: Caracteristici demografice și clinice și factori de risc pentru hemangiomul infantil: un studiu de caz-control chinezesc. Arch Dermatol 2011;147:1049-1056.
  45. Drolet BA, Swanson EA, Frieden IJ: Hemangioame infantile: o problemă de sănătate emergentă legată de o rată crescută de copii cu greutate mică la naștere. J Pediatr 2008;153:712-715.
  46. Haggstrom AN, Drolet BA, Baselga E, Chamlin SL, Garzon MC, Horii KA, Lucky AW, Mancini AJ, Metry DW, Newell B, Nopper AJ, Frieden IJ: Studiu prospectiv al hemangioamelor infantile: caracteristici demografice, prenatale și perinatale. J Pediatr 2007;150:291-294.
  47. Bree AF, Siegfried E, Sotelo-Avila C, Nahass G: Hemangioame infantile: speculații privind originea trofoblastică placentară. Arch Dermatol 2001;137:573-577.
  48. Bonifazi E, Milano A, Colonna V: Evaluarea siguranței și eficacității unui preparat galenic de propranolol 1% în 89 de cazuri de hemangiom cutanat infantil. Eur J Pediatr Dermatol 2013;23:93-104.
  49. Abarzua-Araya A, Navarrete-Dechent CP, Heusser F, Retamal J, Zegpi-Trueba MS: Atenolol versus propranolol pentru tratamentul hemangioamelor infantile: un studiu controlat randomizat. J Am Acad Dermatol 2014;70:1045-1049.
  50. Ariwibowo L, Danarti R: Compararea eficacității între corticosteroidul topic, timolol maleat 0,5% picătură pentru ochi și observația educațională în gestionarea hemangiomului infantil. Conferința Regională de Dermatologie (Asia-Australasiană) și a 6-a Reuniune anuală a Academiei Asiatice de Dermatologie și Venereologie (rezumat). Danang, 2014.
  51. Theletsane T, Redfern A, Raynham O, Harris T, Prose NS, Khumalo NP: Haemangiomul infantil amenințător de viață: un răspuns dramatic la propranolol. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009;23:1465-1466.
  52. Peridis S, Pilgrim G, Athanasopoulos I, Parpounas K: O meta-analiză privind eficacitatea propranololului pentru tratamentul hemangioamelor infantile ale căilor respiratorii. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2011;75:455-460.

Contactele autorului

Dr. Retno Danarti, MD

Departamentul de Dermatologie și Venereologie, Facultatea de Medicină

Universitas Gadjah Mada, Gedung Radiopoetro Lantai 3, Jalan Farmako Sekip Sekip Utara

Yogyakarta 55281 (Indonezia)

E-Mail [email protected]

Detalii articol / publicație

First-Page Preview

Abstract of Original Paper

Recepționat: December 21, 2015
Accepted: 13 iulie 2016
Publicat online: September 03, 2016
Issue release date: January 2017

Numărul paginilor tipărite:

Numărul paginilor tipărite:

Numărul paginilor tipărite:

: 6
Număr de figuri: 4
Numărul tabelelor: 2

ISSN: 1018-8665 (Print)
eISSN: 1421-9832 (Online)

Pentru informații suplimentare: https://www.karger.com/DRM

Copyright / Doze de medicamente / Disclaimer

Copyright: Toate drepturile rezervate. Nici o parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată sub orice formă sau prin orice mijloc, electronic sau mecanic, inclusiv prin fotocopiere, înregistrare, microcopiere sau prin orice sistem de stocare și recuperare a informației, fără permisiunea scrisă a editorului.
Dosare de medicamente: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor prezentate în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile curente la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs de desfășurare, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și la reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozelor și pentru avertismente și precauții suplimentare. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar utilizat.
Disclaimer: Afirmațiile, opiniile și datele conținute în această publicație aparțin exclusiv autorilor și colaboratorilor individuali și nu editorilor și editorului (editorilor). Apariția anunțurilor publicitare sau/și a referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, o susținere sau o aprobare a produselor sau serviciilor anunțate sau a eficienței, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină răspunderea pentru orice vătămare a persoanelor sau a proprietății care rezultă din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele la care se face referire în conținut sau în reclame.

.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.