Abstract
Aripiprazolul este raportat ca fiind un antipsihotic cu un bun profil de siguranță clinică. Cu toate acestea, date recente sugerează că riscul de dischinezie tardivă ar putea fi mai mare decât se credea inițial. Raportăm cazul de discinezie tardivă indusă de aripiprazol cu evoluție dramatică la un pacient cu mai mulți factori de risc, inclusiv vârsta înaintată și expunerea la antipsihotic pe o perioadă mai mare de șase luni. Acest caz și evoluția sa dramatică, asociate cu alte cazuri publicate recent, sugerează reconsiderarea riscului real de discinezie tardivă asociată cu aripiprazolul, în special la vârstnici.
1. Introducere
Antipsihoticele de a doua generație (SGA) diferă de neurolepticele clasice prin (i) antagonismul receptorilor și (ii) capacități de legătură mai slabe și disociere mai rapidă a receptorilor D2 . Farmacologia specifică aripiprazolului ( antagonism al receptorilor și agonism parțial inclusiv și al receptorilor) poate justifica clasificarea sa ca antipsihotic de a treia generație care acționează ca un „stabilizator dopaminergic” (agonist sau antagonist al dopaminei în stări hipodopaminergice sau hiperdopaminergice, respectiv) . Datorită caracteristicilor lor farmacologice, SGA, și mai ales aripiprazolul, sunt asociate cu un risc teoretic mai scăzut de discinezie tardivă în comparație cu neurolepticele clasice. Mai multe publicații au prezentat chiar cazuri clinice cu o ameliorare a dischineziei sau distoniei după trecerea la aripiprazol . Cu toate acestea, datele publicate de la comercializarea aripiprazolului sugerează că riscul de diskinezie tardivă ar putea fi mai mare decât s-a imaginat inițial . Raportăm mai jos un caz de discinezie tardivă indusă de aripiprazol, cu o evoluție dramatică după 3 ani de la întreruperea tratamentului.
2. Descrierea cazului
În 2011, domnul X, în vârstă de 74 de ani, fără antecedente psihiatrice, a consultat un psihiatru la un cabinet privat pentru un episod depresiv cu abulie, anhedonie, apatie și tristețe. Nu existau antecedente psihiatrice familiale semnificative. Simptomele fizice apăruseră cu câteva luni înainte, deoarece se plângea de faptul că se simțea slăbit din cauza unei anemii cronice secundare unei trombocitoze esențiale (mutație JAK2 pozitivă) care a avut o evoluție foarte stabilă până la sfârșitul vieții sale sub hidroxicarbamidă. Diagnosticul psihiatric pus până la acel moment a fost un sindrom depresiv sever asociat cu anxietate majoră. În toamna anului 2011, pacientul a primit o combinație de escitalopram 10 mg/zi și aripiprazol 5 mg/zi. Această prescripție părea totuși nepotrivită, deoarece nu existau simptome delirante sau melancolice și nu era nevoie de o potențare imediată a antidepresivelor.
La mijlocul anului 2012, la nouă luni de la introducerea sa, aripiprazolul a fost întrerupt de noul său psihiatru din cauza motivelor enumerate mai sus, a vârstei pacientului și a mișcărilor anormale precoce cu discinezie lingual-facială-bucală și mișcări coreice (membru inferior). Simptomatologia depresivă a fost parțial ameliorată cu escitalopram în monoterapie 20 mg/zi și a dus la dispariția gândurilor suicidare, dar au rămas abulia și anhedonia. Datele RMN nu au evidențiat nicio leziune a ganglionilor bazali și a trunchiului cerebral în special. În martie 2013, în ciuda întreruperii tratamentului cu aripiprazol, mișcările anormale au rămas prezente și au condus la introducerea tetrabenazinei 37,5 mg/d, asociată ulterior cu clonazepam 0,6 mg/d și baclofen 10 mg/d. Cu toate acestea, această combinație a avut o eficacitate limitată. Acest consult neurologic a confirmat totuși originea iatrogenă a dischineziei. Un tratament cu clozapină este în cele din urmă refuzat de către pacient. Până în februarie 2014, a apărut o dispnee de efort cu un spasm diafragmatic, urmată de un stridor permanent din cauza unui laringospasm opt luni mai târziu.
Nu a fost introdus niciun alt tratament. Alături de starea neurologică, starea psihiatrică s-a deteriorat cu o agravare a simptomelor depresive și anxioase, precum și a gândurilor suicidare. Tetrabenazina, clonazepamul și baclofenul au fost întrerupte în noiembrie 2014 din cauza lipsei lor de eficacitate și a agravării simptomelor psihiatrice. Anxietatea și gândurile suicidare s-au ameliorat în timpul unei spitalizări atunci când escitalopramul a fost schimbat cu mianserină 30 mg/zi. Datele RMN din 2014 încă nu au arătat nicio etiologie organică pentru aceste simptome.
Starea neurologică a pacientului s-a înrăutățit din ce în ce mai mult cu (i) dischinezie orofacială – care afectează mușchii faciali ai gâtului și mușchii diafragmatici – și (ii) o dischinezie de dansator din buric. Deteriorarea neurologică a dus rapid la o agravare a dispneei (stadiul IV al NYHA în noiembrie 2014) într-un context de insuficiență respiratorie restrictivă. La începutul anului 2015, au apărut mai multe cazuri de spitalizare în clinicile de neurologie și pneumologie din cauza agravării mișcărilor anormale și a insuficienței respiratorii. În timpul acestor cazuri de spitalizare, laringospasmul a fost ameliorat prin injecții de toxină botulinică, dar efectul benefic se estompează foarte repede. În martie 2015, tetrabenazina 25 mg/zi a fost în cele din urmă reintrodusă (cu clonazepam 0,6 mg/zi în iunie 2015) pentru dischinezie, cu o eficacitate redusă. Starea mentală a pacientului a rămas stabilă până la decesul acestuia cu mianserină. Domnul X a raportat la acel moment episoade de dispoziție scăzută și anxietate concomitent cu exacerbări ale dispneei. Pacientul a decedat în iulie 2015 în urma unui atac de cord după o exacerbare a dispneei care a durat mai multe zile și a hipertermiei maligne pe fondul valului de căldură.
3. Discuție
Aripiprazolul este raportat ca fiind un antipsihotic cu un profil de siguranță clinică bun. Cu toate acestea, se recomandă prudență, iar pacientul nostru a avut mai mulți factori de risc de discinezie tardivă, inclusiv o vârstă avansată, un diagnostic de tulburare de dispoziție și expunerea la antipsihotice pe o perioadă mai mare de șase luni . În general, noile date pun sub semnul întrebării faptul că dischinezia tardivă apare mai puțin frecvent cu APA în comparație cu neurolepticele convenționale . Mai precis, un studiu sugerează un clasament al incidenței dischineziei tardive asociate cu APA în care aripiprazolul ocupă o poziție de mijloc: clozapină<quetiapină<aripiprazol<olanzapină=ziprasidonă<risperidonă .
Aripiprazolul este asociat cu un profil de toleranță motorie mai bun datorită acțiunii sale dopaminergice specifice. Datele farmacologice teoretice au descris faptul că blocarea a mai mult de 80% din receptorii D2 a dus la o scădere a simptomelor psihotice pozitive, dar și la un risc crescut de efecte secundare motorii. Acest lucru ar putea explica efectele secundare motorii mai puține asociate cu doze mici de aripiprazol. Mamo et al. au raportat că 10 mg de aripiprazol au dus la o ocupare a receptorilor D2 striatali de peste 80% (efecte secundare extrapiramidale observate doar la participanții cu ocupări care au depășit 90%), în timp ce studii mai recente au arătat că (i) 5 mg de aripiprazol au indus o ocupare a receptorilor D2 striatali de 55% și (ii) 6 mg de aripiprazol au indus o ocupare a receptorilor D2 striatali de 74% și a receptorilor D2 frontali de 51% . În plus, este important de remarcat faptul că dozele terapeutice scăzute de aripiprazol (adică 2 și 5 mg) sunt asociate cu o ocupare mai mult extrastriatală decât striatală . Dischinezia tardivă indusă de aripiprazol este raportată ca fiind rară în literatura de specialitate. Din cunoștințele noastre, doar Peña et al. au raportat un caz clinic de diskinezie tardivă la doze mici (5 mg/zi). Ca și cazul nostru, cazul lor a fost o femeie de vârstă mijlocie, de 60 de ani, care a prezentat mișcări distonice orale stereotipe și rapide după 4 luni cu aripiprazol. Aceste date sunt parțial în concordanță cu cazul nostru clinic, deoarece ambele cazuri au în comun factorii de risc, și anume vârsta avansată și utilizarea cronică a aripiprazolului. Conform datelor preclinice, există potențiale mecanisme în afară de ocuparea clasică a receptorilor D2 care ar putea explica disfuncțiile motorii induse de antipsihotice. De exemplu, proteina Homer este implicată în numeroase reglări ale neurotransmițătorilor legate de sistemele dopaminergic, glutamatergic și GABAergic, iar șoarecii transgenici care supraexprimă gena imediată timpurie Homer1a în striatum au exprimat deteriorarea abilităților motorii. Se știe că Homer1a este indusă diferențiat de antipsihotice, iar expresia genei pare să fie indusă (i) în putamenul de șobolan prin doze acute mici de aripiprazol și în cortex doar cu doze acute mari și (ii) în cortexul de șobolan și striatum lateral cu tratament cronic . Această ultimă condiție poate fi legată de inducerea striatală Homer1a observată cu haloperidol . Astfel, este posibil ca reglarea indusă de antipsihotice a genelor familiei Homer să fi jucat un rol în disfuncția striatală și, la rândul său, în discinezia în urma administrării cronice de aripiprazol.
Cazul nostru și evoluția sa dramatică, asociată cu alte cazuri publicate recent (vezi, de exemplu, ), incită la reconsiderarea riscului real de discinezie tardivă asociată cu aripiprazolul. În cele din urmă, este posibil ca utilizarea aripiprazolului pentru ameliorarea discineziei tardive să nu fie o strategie de îngrijire deosebit de sigură, având în vedere riscurile specifice ale moleculei și absența, până în prezent, a unor studii prospective pe termen lung.
Interesele conflictuale
Autorii nu raportează niciun conflict de interese.
.