Un verdict pentru Glimepirida: Eficientă și nevinovată de daune cardiovasculare

În mod surprinzător, dacă sulfonilureele prezintă riscuri inacceptabile în comparație cu alte tratamente pentru diabet a fost dezbătut timp de aproape 50 de ani. Încă de când mortalitatea crescută a fost asociată cu tolbutamida în cadrul University Group Diabetes Program (UGDP) (1), a fost impusă o avertizare privind riscul cardiovascular potențial pentru medicamentele din această clasă. Tendința acestora de a provoca atât hipoglicemie non-severă, cât și severă, îngrijorează atât pacienții, cât și furnizorii, care se tem că hipoglicemia poate precipita evenimente cardiovasculare grave. În ciuda acestor preocupări, sulfonilureele continuă să fie utilizate pe scară largă pentru diabetul de tip 2, deoarece îmbunătățesc în mod fiabil controlul glicemic, nu au alte efecte secundare simptomatice în afară de hipoglicemie și sunt foarte puțin costisitoare. Un comentariu recent din Diabetes Care a pus sub semnul întrebării dacă medicamentele moderne din această clasă – glimepirida și gliclazida – merită umbra de vinovăție aruncată asupra lor de studiile privind sulfonilureele mai vechi (2). Acestea se administrează în mod convenabil o dată pe zi și sunt mai puțin susceptibile de a provoca hipoglicemie decât agenții mai vechi, în special glicburida (numită și glibenclamidă). Spre deosebire de gliburidă, ele nu se opun precondiționării ischemice, un mecanism cardioprotector (3), iar dovezile meta-analitice sugerează că sunt asociate cu rate mai mici de evenimente cardiovasculare decât gliburida (4).

Până în prezent, au lipsit dovezi de înaltă calitate pentru a rezolva dezbaterea risc contra beneficiu. Analizele epidemiologice ale bazelor de date clinice și meta-analizele studiilor clinice pe termen scurt care compară o sulfoniluree cu placebo sau cu un comparator activ au arătat rezultate contradictorii (5-8). Unele studii care compară sulfonilureele cu metformină sugerează un risc cardiovascular mai mare cu sulfonilureele (9), dar nu este clar dacă acest lucru se datorează faptului că sulfonilureele sunt dăunătoare sau metformina este protectoare. Experiența din cadrul UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) favorizează cea din urmă interpretare. Pe parcursul a 10 ani de comparație randomizată cu un regim convențional bazat pe stilul de viață în cadrul UKPDS, insulina bazală sau o sulfoniluree nu au modificat rezultatele cardiovasculare, în timp ce metformina a redus mortalitatea cardiovasculară și mortalitatea din toate cauzele (10). Dar, deoarece metformina este preferată ca prim medicament de scădere a glicemiei, principala întrebare este care dintre celelalte clase este cea mai potrivită pentru a fi utilizată atunci când un anumit pacient nu mai menține obiectivele glicemice doar cu metformina.

Doar câteva studii randomizate mari cu observație pe termen lung au testat direct o sulfoniluree față de un comparator activ, altul decât metformina. În ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), gliburida a fost comparată cu rosiglitazona și metformină (11); în ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) gliclazida a fost comparată cu o politică de îngrijire obișnuită (12); și în TOSCA.IT (Thiazolidinediones Or Sulfonylureas and Cardiovascular Accidents Intervention Trial) glimepirida, glipizida și gliburida au fost comparate cu pioglitazona (13). Niciunul dintre aceste studii nu a furnizat dovezi de creștere sau scădere a riscului cardiovascular în brațul cu sulfoniluree, dar fiecare dintre ele a avut limitări semnificative în abordarea acestei întrebări. Principalul punct final în ADOPT a fost timpul până la eșecul controlului glicemic, în timp ce evenimentele cardiovasculare au fost puține și evaluate doar ca măsuri secundare. În ADVANCE, brațul de îngrijire obișnuită a inclus utilizarea unei alte sulfoniluree de către mai mult de jumătate dintre participanți și a dus la un control glicemic mai puțin eficient. În TOSCA.IT, rata evenimentelor cardiovasculare a fost scăzută, iar studiul s-a încheiat prematur din cauza inutilității.

Pe acest fond de incertitudine, două studii controlate randomizate recente oferă dovezi solide (14,15). Studiul CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) a comparat efectele glimepiridei, o sulfoniluree modernă, și ale linagliptinei, un inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (14). Scopul său declarat a fost de a testa ipoteza unui potențial beneficiu cardiovascular al linagliptinei față de glimepiridă (16). În cadrul studiului au fost înrolați 6 033 de participanți cu o durată mediană a diabetului de 6,2 ani, cei mai mulți dintre ei fiind tratați anterior doar cu metformină. Alte terapii au fost ajustate în funcție de necesități pentru a atinge nivelurile dorite de control al glicemiei pe o perioadă mediană de urmărire de 6,3 ani. Retenția în studiu, aderența la medicamentele de studiu mascate și constatarea rezultatelor au fost toate excelente. HbA1c inițială medie a fost de 7,2% (55 mmol/mol), iar ambele brațe de tratament au menținut valorile medii la acest nivel sau mai mici pe toată durata studiului. S-a înregistrat o diferență de 1,5 kg între tratamente în ceea ce privește modificarea greutății, în favoarea linagliptinei. Ratele de hipoglicemie au fost mai mari cu glimepirida. Rezultatul primar – un compozit de timp până la decesul cardiovascular, infarctul miocardic nonfatal sau accidentul vascular cerebral nonfatal – nu a relevat nicio diferență între tratamente. Mai exact, raportul de risc pentru linagliptină față de glimepiridă a fost de 0,98 (IC 95% 0,84, 1,14), cu P pentru noninferioritate <0,0001 și P pentru superioritate a linagliptinei 0,76. În mod similar, nu s-au constatat diferențe în ceea ce privește decesul din toate cauzele sau frecvența spitalizării pentru insuficiență cardiacă. Pe scurt, CAROLINA a arătat o aderență la tratament la fel de excelentă și o menținere a controlului glicemic și nicio diferență în ceea ce privește rezultatele cardiovasculare între linaglipitină și glimepiridă. Trebuie să felicităm sponsorii și investigatorii pentru acest studiu bine conceput și concludent.

Sprijinul pentru siguranța cardiovasculară a glimepiridei este întărit de rezultatele studiului CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin), care a comparat linagliptina cu placebo mascat (15). Acest studiu a înrolat aproape 7.000 de participanți cu diabet de tip 2 însoțit de dovezi de boală renală și risc cardiovascular foarte ridicat. Punctul final cardiovascular primar compozit primar a fost același ca în CAROLINA, iar analiza a arătat, de asemenea, un rezultat neutru – nici o creștere, nici o scădere a riscului cu linagliptina față de placebo. Având în vedere efectul cardiovascular neutru al linagliptinei în CARMELINA, lipsa excesului de risc cardiovascular cu glimepirida față de linagliptină în CAROLINA sugerează cu tărie un efect global neutru pentru glimepiridă.

Aceste observații oferă lecții importante atât pentru cercetarea clinică, cât și pentru practica clinică. În ceea ce privește cercetarea, CAROLINA demonstrează încă o dată importanța studiilor controlate randomizate. Cinci decenii de incertitudine cu privire la siguranța sulfonilureelor este prea mult timp, iar analizele retrospective nu au reușit să o rezolve. În sfârșit, avem dovezi solide că cel puțin o sulfoniluree modernă nu este vinovată de creșterea riscului cardiovascular. Un articol din numărul curent al revistei Diabetes Care pune aceste dovezi într-un context suplimentar. Înainte ca rezultatele studiului CAROLINA să fie raportate, dar ghidați de o lucrare de referință, Patorno et al. (17) au urmărit să prezică rezultatele acestui studiu prin analizarea datelor dintr-o bază de date clinice. Utilizând informații privind caracteristicile populației înrolate în CAROLINA, împreună cu date agregate privind practica clinică din SUA, aceștia au estimat raporturile de hazard proporțional Cox care comparau linagliptina cu glimepirida pentru principalele puncte finale ale studiului. Acest efort s-a dovedit a fi un succes în ceea ce privește principalele concluzii. Atât cu valorile estimate din baza de date clinice, cât și cu cele din CAROLINA, nu au fost demonstrate diferențe semnificative între tratamente pentru punctul final principal și pentru mortalitatea din toate cauzele. Pentru punctul final principal, valoarea raportului de risc prezis a fost de 0,91 (IC 0,79-1,05), iar valoarea reală de 0,98 (0,84-1,14). Pentru mortalitatea din toate cauzele, valoarea prezisă a fost de 0,96 (0,79-1,17) și valoarea reală de 0,91 (0,78-1,06). Această predicție rezonabil de precisă a rezultatelor CAROLINA oferă o reasigurare suplimentară în ceea ce privește siguranța glimepiridei în utilizarea clinică. De asemenea, sugerează că, odată cu îmbunătățirea calității colectării și analizei datelor, datele agregate din practica clinică ar putea oferi în viitor informații mai fiabile despre rezultatele terapiilor decât cele disponibile în trecut.

O perspectivă suplimentară asupra efectelor relative ale terapiilor de reducere a glucozei la începutul diabetului de tip 2 va fi oferită de Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). O descriere de bază a GRADE a apărut în numărul de luna trecută al revistei Diabetes Care (18). Acest studiu este o comparație randomizată, în curs de desfășurare, pe o perioadă de 5 ani, cu etichetare deschisă, a glimepiridei, sitagliptinei, liraglutidei sau insulinei glargine, fiecare adăugată la metformină prealabilă pentru diabetul de tip 2. Criteriul principal de evaluare este timpul până la cerința de intensificare a tratamentului, dar vor fi evaluate și alte rezultate. Cei 5.047 de participanți înrolați au o durată mai scurtă a diabetului (mediana de 3,8 față de 6,2 ani) și un risc cardiovascular și o frecvență a albuminuriei mai mici decât cei din CAROLINA, și este posibil ca aceștia să aibă riscuri mai mici de hipoglicemie sau de evenimente cardiovasculare. Rezultatele GRADE ar trebui să clarifice în continuare rolurile sulfonilureelor moderne și ale inhibitorilor de dipeptidil peptidază 4 pentru pacienții întâlniți în mod obișnuit în practica clinică.

Cel mai important, constatările din CAROLINA sunt deja relevante pentru practica clinică. S-a spus că ambele medicamente mascate din studiu au fost luate de către participanți în proporție de 94% din timpul potențial de utilizare în cadrul studiului, o rată remarcabil de mare de aderență. Abandonurile considerate a fi posibil datorate medicamentului au avut loc la numai 14% dintre participanții care au luat oricare dintre cele două medicamente pe parcursul celor 6 ani de observație. Spitalizarea din cauza hipoglicemiei a avut loc la 0,9% dintre participanții care au luat glimepiridă în același interval. Riscul de spitalizare pentru insuficiență cardiacă cu linagliptină nu a fost diferit din punct de vedere statistic de cel cu glimepiridă în CAROLINA sau placebo în CARMELINA. Astfel, tolerabilitatea și siguranța ridicată au fost confirmate atât pentru glimepiridă, cât și pentru linagliptină, susținând utilizarea oricăruia dintre ele ca al doilea agent după metformină atunci când menținerea controlului glicemic pentru a preveni complicațiile diabetului este obiectivul principal.

De asemenea, trebuie remarcate unele limitări. Nu se știe dacă concluziile referitoare la glimepiridă și linagliptină pot fi extinse la alte medicamente din fiecare clasă. Observațiile din acest studiu nu pot fi extrapolate cu încredere pe termen mai lung. Beneficiile sau dezavantajele care nu au fost detectate în termen de 6 ani ar putea deveni evidente după o observație mai îndelungată. De asemenea, frecvența hipoglicemiei care însoțește utilizarea glimepiridei în CAROLINA – o creștere de cinci ori a hipoglicemiei documentate <70 mg/dL (3,9 mmol/L), mai ales în primul an – nu poate fi extrapolată în mod fiabil la practica clinică de rutină. Deoarece HbA1c medie la momentul inițial a fost de 7,2%, mulți participanți au avut HbA1c <7,0% (53 mmol/mol) la intrare și totuși li s-a atribuit un regim de titrare agresiv. Cei randomizați la glimepiridă au început cu 1 mg pe zi, o doză substanțială care produce aproximativ două treimi din efectul așteptat cu doza de 4 mg (19), iar doza urma să crească la fiecare vizită lunară dacă glicemia la jeun din ziua respectivă era mai mare de 110 mg/dL (6,1 mmol/L). În practica clinică, este probabil ca un tratament oral suplimentar să fie adăugat doar atunci când HbA1c este de cel puțin 7,0%, iar doza este de obicei crescută atunci când HbA1c nu este readusă la un nivel țintă după 3 luni, mai degrabă decât să fie forțată la o țintă de glicemie la jeun la intervale mai scurte. Cu dozajul mai puțin agresiv utilizat în general în practica clinică, este probabil ca frecvența hipoglicemiei cu glimepirida să fie substanțial mai mică decât în acest studiu.

Cu toate acestea, principala concluzie din CAROLINA este clară. Cel puțin o sulfoniluree – glimepirida – nu este vinovată de creșterea riscului cardiovascular pe termen scurt. Există și alte motive potențiale pentru a alege linagliptina în locul glimepiridei, în special mai puțină hipoglicemie, sau glimepirida în locul linagliptinei, în special costul mai mic, dar o diferență în ceea ce privește riscul cardiovascular nu trebuie să mai fie un considerent. Aceasta va fi o veste bună pentru mulți medici și pentru persoanele cu diabet zaharat, care acum pot folosi cu mai multă încredere oricare dintre agenți pentru a menține controlul glicemiei cu scopul de a limita complicațiile microvasculare.

• © 2019 by the American Diabetes Association.

.