Validitatea și fiabilitatea analizei conturului pulsului diastolic (modelul Windkessel) la oameni

Creșterea rigidității (scăderea complianței) a aortei și a vaselor sanguine mari este asociată cu o presiune largă a pulsului, hipertensiune sistolică și risc cardiovascular crescut.1-3 Deoarece presiunea largă a pulsului și hipertensiunea sistolică sunt manifestări târzii ale procesului arterosclerotic, există un interes semnificativ pentru dezvoltarea unor măsurători mai sensibile ale complianței care pot detecta rigidizarea vasculară prematură într-un stadiu mai timpuriu al procesului. Laboratorul nostru a întreprins o analiză sistematică a 3 dintre aceste metode neinvazive de complianță: analiza conturului pulsului sistolic, pletismografia și analiza conturului pulsului diastolic.4 Utilizând aceste 3 metode la peste 100 de subiecți, am constatat că valorile respective de complianță și de reflexie corelează slab între metode și am concluzionat că fie informațiile biologice pe care le furnizează fiecare metodă sunt intrinsec diferite, fie că există artefacte metodologice majore.4

Prima metodă pe care am supus-o unei validări metodologice suplimentare este analiza conturului pulsului diastolic.5-8 Analiza conturului pulsului diastolic se bazează pe ipoteza că circulația poate fi reprezentată de 1 (model de ordinul întâi) sau 2 (model de ordinul al treilea, incluzând o funcție de inerție interpusă) condensatori dispuși în paralel cu o rezistență (figura 1). În aceste modele, reculul elastic vascular (complianța) este reprezentat de condensator(e). Prin adaptarea porțiunii de descreștere diastolică a formei de undă arterială a unui individ la un model de ordinul întâi (Windkessel de bază) sau la un model de ordinul al treilea (Windkessel modificat), pot fi derivate, teoretic, variabilele de complianță.

Scopul specific al studiilor de față a fost acela de a aborda problemele de validitate și fiabilitate ale variabilelor de complianță derivate din Windkessel. Am testat o ipoteză specifică a acestui model cu parametri forfetare: că estimările de complianță obținute din toate locurile de măsurare periferică ar trebui să fie egale.6,7 Estimările diferite de complianță obținute din 2 locuri diferite ar implica faptul că factorii regionali, precum și cei sistemici, influențează rezultatele. Am investigat, de asemenea, fiabilitatea sistemului. Acest ultim aspect este semnificativ, deoarece criteriile de analiză și fiabilitatea clinică nu au fost publicate în timpul dezvoltării sistemelor brevetate existente care măsoară complianța arterială.

Metode

Subiecți

Studiul a fost aprobat de un comitet de evaluare instituțională, iar subiecții și-au dat consimțământul informat în scris. Procedurile de studiu urmate au fost în conformitate cu orientările instituționale. Înainte de studiu a fost efectuat un calcul al dimensiunii eșantionului. Pe baza unei mărimi a efectului egală cu 0,5, a unui nivel α egal cu 0,05 pentru un test nondirecțional și a unui 1-β egal cu 0,9, dimensiunea necesară a eșantionului este de aproximativ 44 de subiecți. Douăzeci de subiecți normotensivi (vârsta mediană de 35 de ani, intervalul 26 – 79 de ani) și 27 de subiecți hipertensivi (vârsta mediană de 56 de ani, interval 43 – 78 de ani) s-au oferit voluntar pentru testare. Tensiunea arterială sistolică a variat de la 96 la 136 mm Hg (medie±SD 116±12 mm Hg) la subiecții normotensivi și de la 142 la 194 mm Hg (medie±SD 160±16 mm Hg) la subiecții hipertensivi. Tensiunea arterială diastolică a variat de la 52 la 84 mm Hg (medie±SD 68±8 mm Hg) la subiecții normotensivi și de la 70 la 118 mm Hg (medie±SD 94±14 mm Hg) la subiecții hipertensivi.

Achiziționarea formelor de undă

Formele de undă de presiune de înaltă fidelitate au fost obținute în mod neinvaziv din artera radială și artera tibială posterioară prin tonometrie de aplanare cu ajutorul unui tonometru Millar (Millar Instruments, Inc). Sistemul de analiză a tensiunii arteriale SphygmoCor (PWV Medical, Ltd) a fost utilizat pentru a amplifica semnalul și pentru a calcula media de ansamblu a datelor privind formele de undă. Tonometria de aplanare poate fi utilizată pentru a înregistra formele de undă ale presiunii din orice arteră periferică care poate fi susținută de o structură osoasă. Aplatizarea ușoară, dar nu și prăbușirea unei artere cu un tonometru, echilibrează forțele circumferențiale din peretele arterial, iar forța de contact rezultată între arteră și tonometru este egală cu presiunea intraarterială.9 Pentru a minimiza efectele artefactului de mișcare asupra morfologiei undei, formele de undă de presiune au fost mai întâi evaluate vizual de către un tehnician și apoi supuse analizei cu ajutorul software-ului SphygmoCor, care raportează un parametru de control al calității pentru variabilitatea formei de undă diastolică. În cazul în care variabilitatea formei de undă diastolică depășea 10%, au fost obținute imediat noi date. Formele de undă ale presiunii care s-au calificat pentru analiza datelor au fost mediate în ansamblu pe parcursul a 11 secunde.

Subiecții au fost în decubit dorsal pentru toate măsurătorile, care au fost obținute din partea dreaptă a corpului. Presiunea arterială brahială a fost măsurată pe brațul drept prin auscultare înainte de fiecare măsurare tonometrică. Ordinea măsurătorilor tonometrice a fost alternată între subiecți.

Model de ordinul întâi (Windkessel de bază)

Modelul Windkessel de bază, un model cu parametru forfetar de ordinul întâi, presupune că constanta de timp (τ) a scăderii monoexponențiale a presiunii este determinată de produsul dintre rezistența vasculară sistemică și complianța aortică.8 În analogul electric (figura 1A), tensiunea (v) este analogă cu presiunea din aortă, condensatorul (CA) cu complianța arterială a întregului corp, curentul electric (i) cu fluxul sanguin, iar rezistorul (R) cu rezistența vasculară sistemică. Ecuația standard a modelului de ordinul întâi pentru presiunea diastolică (tensiunea) în funcție de timp este

unde (A1+A3) reprezintă presiunea end-sistolică, A3 este presiunea circulatorie medie și t este timpul. Parametrul ajustat de interes este constanta de timp (τ). Când rezistența (R) este cunoscută, complianța arterială a întregului corp este calculată ca

Model de ordinul trei (Model Windkessel modificat)

Modelul de ordinul trei cu parametru forfetar5-7 presupune că complianța sistemului arterial poate fi împărțită în compartimente centrale și distale, unde complianța centrală este distinctă de cea distală. În analogul electric (figura 1B), tensiunea (v) este analogă cu presiunea medie în aortă, primul condensator (C1) cu complianța centrală, proximală sau a arterelor mari, curentul electric (i) cu fluxul sanguin, inductanța (L) cu inertanța unei coloane de sânge, al doilea condensator (C2) cu complianța distală sau a arterelor mici, iar rezistența (R) cu rezistența vasculară sistemică6,7. Ecuația modelului de ordinul al treilea pentru presiunea diastolică (tensiunea) în funcție de timp este

Primul termen al ecuației (A) este derivat din descreșterea exponențială a întregii forme de undă diastolică. Al doilea termen (B) este o funcție sinusoidală descrescătoare; sinusoida descrescătoare explică crestătura dicrotică și oscilațiile amortizate ulterioare. Constantele A1, A3 și A6 pot varia de la un loc de măsurare la altul.5-7 În modelul standard, constantele A2, A4 și A5 nu ar trebui să varieze de la un loc de măsurare la altul, deoarece acestea sunt menite să reprezinte structura fizică a analogului electric. Constantele A2 și A4 sunt constante de amortizare, în timp ce A5 este frecvența de oscilație. C1 și C2 au fost calculate folosind următoarele ecuații:

În ambele ecuații ale modelului de ordinul întâi și al treilea, R este o estimare a rezistenței vasculare sistemice și demonstrează gradul ridicat de dependență teoretică a lui C2 de R. Pentru acest studiu, nu a fost necesar să se calculeze R deoarece au fost folosite comparații intraindividuale; în consecință, a fost folosită o valoare constantă arbitrară R de 1500 dyne – s – cm-5 pentru a calcula CA, C1 și C2 la fiecare sit.

Date și analiză statistică

În ambele modele, începutul diastolei a fost definit ca fiind punctul cel mai de jos al crestăturii dicrotice (adică punctul după care presiunea a început să crească din nou înainte de a scădea exponențial). Sfârșitul diastolei a fost definit ca fiind punctul în care presiunea diastolică nu mai era în scădere monotonă. Constantele de ajustare a curbei pentru fiecare model au fost estimate printr-o procedură iterativă folosind algoritmul lui Marquardt (regresie neliniară). Ajustările curbei au fost acceptate dacă coeficienții au fost semnificativ diferiți de zero (P<0,05). Variabilele CA, C1 și C2 au fost calculate folosind ecuațiile 2, 4 și, respectiv, 5. Au fost utilizate numai seturile de date în care au putut fi ajustate atât formele de undă ale arterei radiale, cât și cele ale arterei tibiale posterioare.

Statistica χ2 a fost utilizată pentru a testa egalitatea proporțiilor pentru modelele de ordinul întâi și trei. Coeficienții de corelație Pearson au fost calculați pentru a evalua relația liniară dintre site-urile radiale și tibiale posterioare pentru constanta de timp (τ) (modelul de ordinul întâi), constantele de ajustare a curbei A2, A4 și A5 (modelul de ordinul al treilea) și variabilele parametrilor modelului CA, C1 și C2. Au fost create diagrame Bland-Altman10 pentru a cuantifica concordanța valorilor CA, C1 și C2 între situri. Mediile pentru fiecare variabilă au fost comparate între siturile de măsurare cu ajutorul testelor t perechi (α=0,05). Pentru testarea ipotezelor, mărimea efectului (ETA parțială la pătrat) a fost calculată utilizând următoarea ecuație:11

unde dfh reprezintă gradele de libertate pentru ipoteză și dfe reprezintă gradele de libertate pentru eroare. Valorile utilizate pentru a caracteriza dimensiunile mici, medii și mari ale efectului sunt 0,01, 0,06 și, respectiv, 0,14.11 Pentru acest studiu, η2p reprezintă proporția din variabilitatea totală care poate fi atribuită alegerii arterei tibiale posterioare ca loc de măsurare pentru a estima parametrii modelului CA, C1 și C2.

Rezultate

Formele de undă obținute din artera radială au fost net diferite de formele de undă corespunzătoare obținute din artera tibială posterioară (Figura 2), așa cum era de așteptat. Coeficienții de variație ai presiunilor sanguine medii ale ansamblului în cadrul unui anumit individ au fost mai mici de 5 % (artera radială 3,7±1,7 %, artera tibială posterioară 4,2±2,2 %). Valorile medii, abaterile standard și coeficienții de corelație pentru constanta de timp de ordinul întâi (τ), constantele de ajustare a curbei de ordinul al treilea (A2, A4 și A5) și estimările de complianță ale fiecărui model (CA, C1 și C2) sunt prezentate în tabelul 1. Estimările CA, C1 și C2 sunt prezentate grafic în figurile 3A, 4A și, respectiv, 5A.

Corespondența datelor cu modelul

Cum se arată în tabelul 2, formele de undă diastolice de la 11 din 27 de subiecți hipertensivi și de la 10 din 20 de subiecți normotensivi nu au putut fi descrise în mod adecvat de modelul de ordinul întâi. Formele de undă de la 11 din 27 de subiecți hipertensivi (nu de la aceiași indivizi) și de la 3 din 20 de subiecți normotensivi nu au putut fi descrise în mod adecvat de modelul de ordinul al treilea. Modelul de ordinul al treilea s-a potrivit mai bine datelor privind forma de undă diastolică decât modelul de ordinul întâi (χ2=13,55, P<0,05). În cadrul grupurilor normotensive și hipertensive, capacitatea modelelor de ordinul întâi și al treilea de a se potrivi datelor a fost independentă de tensiunea arterială și de vârstă. Lipsa de potrivire în oricare dintre modele nu a fost legată de parametrii de control al calității nominale de la sistemul SphygmoCor, care nu a eliminat niciun traseu din analiza ulterioară.

Constanta de timp (primul-Order Model)

Coeficientul de corelație între situri pentru τ nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic (P=0.97), iar o diferență semnificativă a valorilor medii a fost observată între artera radială și artera tibială posterioară (P=0,027, putere=0,62, =0,18).

A2, A4 și A5 (Model de ordinul al treilea)

CA (Model de ordinul întâi)

Corelația dintre situri pentru CA nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (r=-0,006, P=0,97, r2=0,00004; Figura 3A), dar a fost observată o diferență semnificativă între artera radială și artera tibială posterioară (P=0,027, putere=0,62, =0,18). Graficul Bland-Altman pentru CA (Figura 3B) cuantifică limitele de concordanță între locurile de măsurare: 4,9×10-4 la 3,1×10-4 dyne – s – cm5. Intervalele de încredere de 95% pentru limitele superioare și inferioare ale acordului sunt de 7,4×10-4 până la -2,5×10-4 dyne – s – cm5 și, respectiv, de -0,66×10-4 până la -2,5×10-4 dyne – s – cm5, respectiv -0,66×10-4 până la -2,5×10-4 dyne – s – cm5.

C1 și C2 (modelul de ordinul al treilea)

Discuție

Cuantificarea precisă a variabilelor de complianță arterială este piatra de temelie a identificării viitoare a persoanelor la care rigidizarea vasculară prematură semnalează creșterea tensiunii arteriale sistolice și creșterea riscului cardiovascular. Cu toate acestea, datele prezente sugerează cu tărie că problemele întâlnite în utilizarea analizei conturului pulsului diastolic derivat din Windkessel la om sunt similare cu cele raportate la câini, unde s-a constatat că modelul de ordinul al treilea produce „estimări nesigure ale complianței arteriale. „12 Rezultatele noastre arată că modelele Windkessel cu parametri forfetare produc rezultate diferite de la nivelul membrelor superioare și inferioare. Aceste diferențe reprezintă probabil influențele proprietăților circulatorii regionale și sugerează că o simplă „măsurare sistemică” a complianței întregului corp, proximală sau distală, nu poate fi obținută în mod fiabil din tonografia periferică și analiza conturului pulsului diastolic.

Dintr-o perspectivă teoretică, analiza conturului pulsului diastolic estimează indirect complianța arterială prin adaptarea porțiunii diastolice a unei forme de undă arterială la un model cu parametru forfetar. Acest model cu parametru forfetar al complianței întregului corp este valabil numai dacă (1) viteza undei de presiune este suficient de mare pentru ca toate segmentele arterelor mari și mici să fie presurizate simultan și (2) nu există locuri de reflexie. În aceste 2 condiții, formele de undă ale presiunii periferice la diferite situri arteriale diferă doar prin scară și, astfel, variabilele de complianță calculate din orice sit ar fi echivalente. Cu toate acestea, schimbările de presiune nu se produc instantaneu în tot arborele arterial, iar arborele arterial nu este un sistem fără reflexie.13 În schimb, după fiecare sistole, o undă de presiune se deplasează în aval cu viteze intrinseci variabile care depind de proprietățile locale ale peretelui arterial. Undele reflectate emană din punctele de nepotrivire semnificativă a impedanței, iar însumarea undelor antegrade și retrograde determină morfologia formei de undă arterială compozită în orice punct dat de-a lungul arborelui arterial. Din cauza diferențelor în ceea ce privește lungimea arterelor individuale, numărul de situsuri regionale de reflexie și rigiditatea pereților arteriali individuali, morfologia, momentul și magnitudinea undelor reflectate sunt în mod intrinsec diferite la încheietura mâinii și la gleznă.14 Astfel, nu este de așteptat ca valorile de complianță derivate din Windkessel la nivelul extremităților superioare și inferioare să fie similare, deoarece acestea reprezintă proprietăți vasculare locale, precum și sistemice. Valabilitatea acestor afirmații este susținută de datele actuale.

Ipoteza de independență a locului nu a fost niciodată testată pe deplin pentru modelul Windkessel de bază sau modificat la om, iar datele existente sunt contradictorii la animale. La câini, au fost raportate atât valori de complianță similare6,7 cât și diferite12 atunci când au fost comparate locurile de măsurare aortică și femurală. Am ales locuri periferice de la membrele superioare și inferioare, unde morfologia diferită a impulsurilor de presiune14 se datorează modelelor regionale diferite de reflexie a undelor. În morfologia undei de puls din figura 2A, cel de-al doilea vârf este probabil o undă reflectată, ceea ce încalcă ipoteza modelului de ordinul întâi (adică faptul că scăderea presiunii diastolice este monoexponențială ) și modifică calculul Windkessel. În cazul modelului de ordinul al treilea, prezența unei unde reflectate exercită o influență și mai puternică asupra calculului sinusoidei de descreștere (B în Ecuația 3) decât asupra descreșterii sinusoidei globale (A în Ecuația 3).

Fiabilitatea obținerii valorilor de complianță derivate din Windkessel este, de asemenea, o preocupare semnificativă. Rezultatele noastre nu se datorează probabil unor artefacte metodologice. Atât situsurile de măsurare radială, cât și cea tibială posterioară sunt bine situate pentru tonometrie,9 cu fiecare arteră susținută corespunzător între o structură osoasă și tonometru. Chiar dacă am reușit să obținem forme de undă arterială de înaltă fidelitate fără niciun artefact aparent, unele date nu au putut fi ajustate la ecuațiile Windkessel la mulți subiecți fără a produce rezultate neinterpretabile, cum ar fi coeficienți negativi sau „zero” și valori de complianță (tabelul 2). Analiza retrospectivă a traseelor la indivizii la care s-au obținut valori negative ale complianței a demonstrat prezența unor vârfuri de undă diastolică târzie de origine incertă. Aceste vârfuri mari influențează puternic calculul, transformând sinusoida dintr-un model de scădere (valoare pozitivă a complianței) într-un model de amplificare (o valoare negativă a complianței).

Adaptarea modelului a fost excelentă pentru datele raportate. Pentru modelul de ordinul întâi, coeficientul de determinare (r2) a fost în medie de 0,99±0,04 și 0,99±0,003 pentru formele de undă ale arterei radiale și, respectiv, ale arterei tibiale posterioare. Pentru modelul de ordinul al treilea, r2 a fost în medie de 0,94±0,03 și 0,96±0,02 pentru formele de undă ale arterei radiale și, respectiv, ale arterei tibiale posterioare. Variabilitatea formei de undă diastolică a fost în medie mai mică de 5% la fiecare loc de măsurare, iar constantele de ajustare a curbei derivate din modelele cu parametrii de ordinul întâi și al treilea au avut erori de ajustare a curbei scăzute (tabelul 1).

Fiabilitatea slabă nu se datorează, de asemenea, diferențelor metodologice ușoare dintre sistemul nostru și sistemul HDI/Pulsewave CR-2000 (Hypertension Diagnostics, Inc) disponibil în comerț. Am raportat anterior o concordanță excelentă între cele două tehnici modificate bazate pe Windkessel la indivizii la care s-au putut obține valori interpretabile ale complianței.4

Diferențele semnificative intersitematice observate în acest studiu nu pot fi atribuite variabilității excesive a formelor de undă diastolice radiale sau tibiale posterioare și reprezintă probabil diferențe reale ale pereților arteriali respectivi. Constanta de timp a modelului de ordinul întâi (τ) și constantele de ajustare a curbei modelului de ordinul al treilea (A2 și A4) au fost semnificativ diferite între artera radială și cea tibială posterioară. Deoarece constantele nu au fost corelate, diferența dintre situri nu a fost sistematică. Constanta de timp (τ), constantele de ajustare a curbei (A2 și A4) și valorile de complianță derivate ale acestora (CA, C1 și C2) nu numai că nu au fost necorelate între situri, dar au fost și semnificativ diferite. Constanta de ajustare a curbei modelului de ordinul al treilea A5, care descrie frecvența de oscilație, a fost corelată între situri, ceea ce sugerează că lipsa de corelație în cazul altor variabile de complianță s-ar putea datora întârzierii temporale dintre unda incidentă și cea reflectată. Corelația A5 sugerează, de asemenea, că aceleași situsuri de reflexie se găsesc atât la nivelul extremității superioare, cât și la nivelul extremității inferioare.

Rezultatele noastre nu exclud posibilitatea ca variabilele de complianță (CA, C1 și C2) să servească drept biomarkeri ai disfuncției sau bolii arteriale. S-a raportat că modificările anormale ale lui C2 sunt alterate de îmbătrânire, hipertensiune și insuficiență cardiacă congestivă.15 Cu toate acestea, semnificația fiziologică a valorilor de complianță derivate din Windkessel rămâne neclară.

Notele de subsol

.