Överdosering av paracetamol

I. Vad varje läkare behöver veta.

Acetaminofen är ett vanligt giftigt intag som leder till över 400 dödsfall på grund av fulminant leversvikt i USA varje år. Detta allestädes närvarande receptfria smärtstillande medel har visat sig vara säkert vid ett dagligt intag av mindre än 4 gram per dag. Större intag kan dock vara dödligt och leda till levertoxicitet och fulminant leversvikt. Paracetamol metaboliseras i levern. Ungefär 90 % konjugeras med glukuronid eller sulfat för att bilda icke-toxiska metaboliter medan 5 % metaboliseras genom cytokrom p450-enzymet oxidas med blandad funktion till en toxisk metabolit, N-acetyl-p-benzookinonimin (NAPQI).

Vid normal dosering detoxifieras NAPQI med hjälp av glukathion (GSH) till icke-toxiska metaboliter. Vid överdosering av paracetamol överväldigas dock konjugationsvägarna vilket resulterar i ökad NAPQI och utarmning av GSH, vilket i slutändan leder till leverskada. Trots allvaret i överdosering och intag av paracetamol finns det en effektiv antidot i form av acetylcystein. Detta bör administreras så snart som möjligt för att minimera leverskador.

II. Diagnostisk bekräftelse: Är du säker på att din patient har en överdosering av paracetamol?

Acetaminofentoxicitet bör stå högt upp på alla differentialdiagnoser när man misstänker avsiktligt intag. I den inledande fasen kan patienten vara asymtomatisk eller uppvisa endast ospecifika symtom. Klinikern måste ha ett lågt index för misstanke om denna toxiska substans vid varje överdosering. Akut intag av paracetamol leder i allmänhet till toxicitet vid doser större än 7,5-10 gram hos vuxna och 150 mg/kg hos barn. Kroniska intag av supra-terapeutiska doser kan också orsaka leverskador hos sårbara populationer (framför allt kroniska alkoholister).

A. Historia Del I: Mönstergenkänning:

Akut akut förgiftning av paracetamol utvecklas i fyra faser efter intag. Under de första 24 timmarna kan patienterna vara symtomfria eller ha ospecifika symtom och fynd som illamående, kräkningar, anorexi, buksmärta, blekhet och letargi. Under den andra fasen, som börjar 24-48 timmar efter intag, kan patienterna utveckla tecken på levertoxicitet men är kliniskt symtomfria. Vanligast är att förhöjda leverenzymer ses under det andra stadiet även om det finns studier som tyder på att detta kan förekomma under det första.

I det tredje stadiet, vid cirka 72 timmar, kan toxiskt intag av paracetamol manifestera sig som fulminant leversvikt, inklusive encefalopati, koagulopati och eventuellt progressivt multiorgansvikt. Under det fjärde och sista stadiet, som börjar vid 72-96 timmar, kan läkning efter intag och fullständig återhämtning ske.

B. Historik del 2: Prevalens:

Acetaminophen ensam eller i kombination utgör cirka 15 % av dödsfallen i samband med intag i USA. Med tanke på prevalensen av detta intag och den enkla första laboratorietestningen bör alla patienter med ett potentiellt intag eller oförklarlig leversvikt utvärderas med avseende på acetaminofen-toxicitet. Patientpopulationer med ökad risk för hepatoxicitet från paracetamol är bland annat de med inducerade p450-enzymer som leder till ökad NAPQI-bildning eller de med minskade GSH-lager.

Den vanligaste induceraren av NAPQI-bildning är etanol. Därför har kroniska alkoholister en teoretisk risk för ökad toxicitet även om den kliniska betydelsen inte har fastställts och behandlingsriktlinjerna förblir desamma. På samma sätt kan isoniazid och valproinsyra inducera NAPQI-bildning vilket leder till värre levertoxicitet. GSH-lagren är uttömda hos undernärda patienter vilket leder till ökad risk för acetaminofen-toxicitet hos patienter med anorexia nervosa, kronisk sjukdom som leder till dålig näring och kronisk alkoholism. Fasta efter en febril sjukdom och högre ålder är också riskfaktorer för leverskada.

C. Historik del 3: Konkurrerande diagnoser som kan efterlikna överdosering av paracetamol

I det inledande skedet av akut intag av paracetamol kan diagnosen förbli oklar, eftersom symtomen är ospecifika. När man väl ser tecken på levertoxicitet är den främsta konkurrerande diagnosen viral hepatit. I utvecklingsländerna är detta den vanligaste orsaken till leversvikt, men i USA dominerar läkemedelsinducerad skada.

Acetaminofen-toxicitet uppvisar i allmänhet ett snabbare progressivt kliniskt förlopp och större svårighetsgrad av sjukdomen än andra orsaker till leversvikt. Aminotransferaserna är markant förhöjda och protrombintiden förlängs vid acetaminofen-toxicitet. Det finns dock en ökad potential för hepatisk regeneration och återhämtning. Många andra läkemedel har varit inblandade i levertoxicitet men leversvikt är ytterst sällsynt. Alkoholister som uppvisar aspartattransaminasnivåer (AST) på mer än 1000u/l bör snabbt utvärderas med avseende på acetaminofenförgiftning, eftersom alkoholhepatit i sig sällan uppvisar AST-nivåer på mer än 300u/l. Kontroll av en acetaminofennivå kommer att klargöra diagnosen.

D. Fysiska undersökningsresultat.

Det finns inga specifika fysiska undersökningsresultat som klargör diagnosen acetaminofenförgiftning. Initialt kan patienterna uppvisa ömhet i höger övre kvadrant. När sjukdomen fortskrider kommer de fysiska fynden att vara de av leversvikt, inklusive encefalopati med asterixis, gulsot och eventuell blödning på grund av koagulopati.

E. Vilka diagnostiska tester bör utföras?

Ingen

Vilka laboratorieundersökningar (om några) bör beställas för att hjälpa till att fastställa diagnosen? Hur ska resultaten tolkas?

Alla patienter med misstänkt akut akut förgiftning av paracetamol ska få en nivå fyra timmar efter intag uppmätt och plottad på ett Rumack-Matthew-behandlingsnomogram. Serumacetaminofennivåer vid eller över den linje som är kopplad till 200 ug/ml vid 4 timmar och 6,25 ug/ml vid 24 timmar förutsäger konsekvent hepatotoxicitet och kallas den sannolika toxicitetslinjen. En nivå över denna linje är indikationen för acetylcysteinbehandling i Europa. I USA har Food and Drug Administration (FDA) sänkt behandlingströskeln med 25 % och denna möjliga toxicitetslinje används för att bestämma acetylcysteinbehandling, som bör inledas hos alla patienter som uppvisar acetaminofennivåer på eller över denna linje.

Typiskt motsvarar den toxiska dosen 150 mg/kg eller 7,5-10 gm som intagits hos den friska vuxna. Rapporterade intag är dock ofta felaktiga och nomogrammet bör användas för att fastställa behandlingsbeslut. Om överdosering av Tylenol Extended Relief misstänks kan 4-timmarsnivån vara felaktig och en upprepad nivå vid 6 timmar bör övervägas. Läkemedel eller tillstånd som fördröjer magsäckstömningen kan ha fördröjd absorption. Om tidpunkten är tveksam bör en första nivå tas upp följt av en andra nivå 4 timmar senare. Hos patienter med icke-akuta överdoser är nomogrammet inte användbart och det kliniska beslutsfattandet bör baseras på tecken på levertoxicitet.

Förutom nivåerna av paracetamol bör leverfunktionstester (LFT) och koagulationsfaktorer tas för att bedöma om det föreligger leverskada och/eller -svikt. Mer än 24 timmar efter intag kan acetaminofennivån vara lägre än gränsen för vissa laboratoriedetektionsmetoder. Om man misstänker acetaminofenförgiftning kan LFT-värden användas för att vägleda behandlingsbeslut. Om AST och alanintransaminaser (ALT) är förhöjda bör man anta att patienten befinner sig i det andra stadiet av acetaminofenförgiftning och acetylcysteinbehandling bör inledas. Om LFT-värdena är normala och acetaminofennivån är odetekterbar kan acetylcysteinbehandling avbrytas.

Vilka bildundersökningar (om några) bör beställas för att hjälpa till att fastställa diagnosen? Hur ska resultaten tolkas?

Ingen

F. Överutnyttjade eller ”bortkastade” diagnostiska tester i samband med denna diagnos.

Ingen

III. Standardhantering.

NA

A. Omedelbar behandling.

Som vid alla förgiftningar bör gastrointestinal dekontaminering övervägas. Alla vuxna patienter som presenteras inom 4 timmar efter ett känt intag av mer än 7,5 gram paracetamol och som är vakna och kan skydda sina luftvägar bör få aktivt kol (1 gram/kg) om det inte finns kontraindikationer. Patienter som är intuberade kan också få aktivt kol, även om intubation inte bör utföras i detta syfte. Coingestanter är vanliga och patienter som presenterar en överdos bör utvärderas för andra toxidromer.

I alla akuta akut intag av paracetamol där nivån ligger över gränsen för trolig levertoxicitet bör behandling med acetylcystein inledas. De flesta rekommenderar att alla intag som ligger över gränsen för möjlig levertoxicitet också behandlas omedelbart. Hos patienter med kroniska supra-terapeutiska intag bör acetylcystein användas om det finns tecken på leverskada.

De med misstänkt acetaminofenintag med oklart tidsförlopp bör behandlas med acetylcystein även om acetaminofen inte kan påvisas, om det finns tecken på leverskada. Effekten av acetylcystein har visats hos patienter som uppvisar fulminant leversvikt oavsett tid efter intag och dess användning rekommenderas därför hos patienter med acetaminofeninducerad förhöjning av leverenzymer oavsett tidpunkt för intag.

Det finns två FDA-godkända regimer av acetylcystein, ett som är oralt och ett som är intravenöst (IV). Den orala regimen börjar med en laddningsdos på 140 mg per kilo kroppsvikt och fortsätter med en underhållsdos på 70 mg per kilo var fjärde timme i 17 doser. Den intravenösa regimen består av en laddningsdos på 150 mg per kilogram kroppsvikt under 15-60 minuter följt av en infusion på 12,5 mg per kilogram under 4 timmar. Detta avslutas med en 16 timmars infusion av 6,25 mg per kilogram.

Och även om effekten av acetylcystein har påvisats finns det inga övertygande data som stödjer användningen av oral eller intravenös behandling företrädesvis. Beslut om administreringsväg bör fattas baserat på patientens förmåga att ta och tolerera oral acetylcystein samt miljö, tillgång och läkemedelstillgång. Personer som kommer sent eller med leversvikt bör få intravenös behandling. Båda formerna är relativt billiga och tillgängliga i de flesta sjukhusmiljöer.

Giftkontrollen är lättillgänglig för ytterligare toxikologisk information och bör kontaktas på 1-800-222-1222 vid alla kliniskt signifikanta förgiftningar.

Patienterna bör bedömas med avseende på suicidalitet och personlig fara. De hos vilka avsiktligt intag misstänks bör påbörjas med lämpliga suicidpreventiva åtgärder. Psykiatrisk konsultation bör övervägas för eventuell psykiatrisk behandling i slutenvård.

B. Fysisk undersökning Tips för att vägleda hanteringen.

I majoriteten av intag av paracetamol är tecken på toxicitet ospecifika och resultaten av den fysiska undersökningen är inte till någon hjälp. Patienter med leverskada bör dock övervakas för tecken som tyder på akut leversvikt. Klassiskt skulle detta innefatta encefalopati, gulsot och blödning som tyder på koagulopati.

Akut leversvikt kan ha ytterligare multisystemeffekter som bör beaktas. Takykardi kan ses på grund av det systemiska inflammatoriska svaret och det högproduktionstillstånd som kan förekomma. Hypotoni kan utvecklas till följd av detta och nedsatt glukokortikoidproduktion. Hypoglykemi kan komplicera bilden på grund av minskad hepatisk glukoneogenes och patientens katabola tillstånd. Pankreatit, akut respiratoriskt nödsyndrom och njursvikt kan förekomma. Omedelbara livshotande komplikationer vid akut leversvikt är bl.a. cerebralt ödem och intrakraniell hypertension som bör föranleda vård på intensivvårdsavdelningsnivå och ingrepp för att förhindra herniation.

C. Laboratorietester för att övervaka svaret på och justeringar av behandlingen.

Terapin med acetylcystein har standardiserats till 72 timmar för oral dosering och 20 timmar för intravenös dosering. Den optimala tidpunkten för avbrytande av acetylcystein är dock en källa till debatt. Vissa har förespråkat ett tidigt avslutande av oral behandling hos patienter med normala LFT och odetekterbara acetaminofennivåer.

Omvänt, hos patienter med förhöjda LFT och detekterbara acetaminofennivåer rekommenderar många toxikologer att acetylcysteinbehandlingen fortsätter tills en signifikant förbättring noteras (dvs. att acetaminofen har metaboliserats och att LFT är normala eller nära normala). Därför bör acetaminofennivåer och LFT kontrolleras var 12:e timme hos patienter med tecken på leverskada och som får acetylcysteinbehandling för att på lämpligt sätt bestämma behandlingsförloppet.

Patienter som uppvisar tecken på signifikant levertoxicitet bör följas noga med avseende på tecken på fulminant leversvikt och bör ha multisystemövervakning. Koagulationsparametrar bör kontrolleras regelbundet liksom elektrolyter, kreatinin, glukos och patientens syra-basstatus.

De flesta patienter kommer att återhämta sig helt och hållet, men ett litet antal kommer att behöva levertransplantation för att överleva. Ansträngningar har gjorts för att utveckla prognostiska kriterier för att exakt förutsäga behovet av levertransplantation. Även om alla kriterier som utvärderats har haft vissa begränsningar är de mest allmänt accepterade och väl validerade King’s College-kriterierna (KCC)

Enligt dessa är akut levertransplantation indicerad hos patienter med paracetamolförgiftning med ett arteriellt pH-värde som är lägre än 7,3 eller samtliga av följande: encefalopati av grad III eller IV och protrombintid som är längre än 100 sekunder och serumkreatinin som är högre än 3,4 mg/dl. Patienter med dessa prognostiska indikatorer bör akut överföras till ett tertiärvårdscenter för att utvärderas för levertransplantation.

D. Långtidshantering.

För patienter som överlever det initiala angreppet utan att behöva transplantation är prognosen god och fullständig återhämtning från acetaminofen-toxicitet förväntas inom 5-10 dagar. Vid oavsiktlig överdosering bör rådgivning ges om säker dosering av paracetamol. För patienter med avsiktliga överdoser bör psykiatrisk konsultation och behandling inledas för att garantera patientsäkerheten.

E. Vanliga fallgropar och biverkningar av behandlingen

Den viktigaste biverkningen till den orala regimen av acetylcystein är illamående och kräkningar. Den orala dosen bör upprepas om patienten kräks inom en timme efter att ha fått denna antidot. Den vanligaste rapporterade biverkningen vid intravenös behandling är en anafylaktoid reaktion, som har rapporterats hos 15 % av de patienter som fått acetylcystein intravenöst. Denna försvinner ofta med behandlingar som difenhydramin och ibland kortikosteroider och bronkodilatatorer. Livshotande reaktioner har dock förekommit.

Ovanligtvis kan IV acetylcystein återupptas i långsammare takt efter att reaktionen avklingat utan ytterligare svårigheter. De allvarligaste biverkningarna till IV acetylcystein har setts hos barn där cerebralt ödem och hyponatremi uppstått på grund av olämpligt blandat eller doserat acetylcystein.

IV. Hantering vid samsjuklighet

N/A

A. Njurinsufficiens.

Ingen förändring av standardbehandlingen. Dosjustering av acetylcystein krävs inte.

B. Leverinsufficiens.

Det finns inga data som tyder på att patienter med kronisk leverinsufficiens är mer mottagliga för acetaminofen-toxicitet och i allmänhet är det inte mer troligt att de med befintlig leversjukdom drabbas av läkemedelsinducerad levertoxicitet.

C. Systolisk och diastolisk hjärtsvikt

Ingen förändring av standardbehandlingen.

D. Kranskärlssjukdom eller perifer kärlsjukdom

Ingen ändring av standardbehandlingen.

E. Diabetes eller andra endokrina problem

Ingen förändring av standardbehandlingen.

F. Malignitet

Ingen ändring av standardbehandling.

G. Immunosuppression (hiv, kroniska steroider etc.).

Ingen ändring av standardbehandling.

H. Primär lungsjukdom (KOL, astma, ILD)

Ingen förändring av standardbehandlingen.

I. Gastrointestinala eller nutritionsfrågor

Patienter med undernäring löper högre risk för acetaminofen-toxicitet. Ingen förändring av standardbehandlingen rekommenderas dock.

J. Hematologiska eller koagulationsfrågor

Ingen förändring av standardbehandlingen.

K. Demens eller psykiatrisk sjukdom/behandling

För patienter med underliggande depression eller tidigare självmordsförsök bör indexet för misstanke om avsiktligt intag av paracetamol sänkas. Försiktighetsåtgärder mot självmord bör inledas och psykiatrisk konsultation bör övervägas. Vid utskrivning måste ansträngningar göras för att skapa en patientsäkerhetsplan. I övrigt sker inga förändringar i den medicinska standardbehandlingen.

A. Överväganden vid utskrivning under sjukhusvistelse.

Tidpunkten för intag av paracetamol, de senaste paracetamolnivåerna och LFT-värdena bör vara lättillgängliga vid utskrivning för patienter med paracetamolförgiftning. Alla tecken på leverskada och misstänkta komplikationer bör tydligt beskrivas. Om patienten uppfyller något av KCC för levertransplantation måste detta anges, och lämpliga planer för utvärdering av levertransplantation måste beskrivas. Dessutom ska acetylcysteinbehandlingens förlopp med parametrar för avbrytande vara tydlig. Eventuella aktiva självmordstankar bör också inkluderas.

B. Förväntad vistelsetid.

Vistelsetiden vid förgiftning av paracetamol varierar beroende på svårighetsgraden av intag och levertoxicitet. Hos patienter med normal LFT som får intravenöst acetylcystein kan en fullständig behandling vara så kort som 20 timmar. Majoriteten av patienterna kommer inte att ha någon betydande leverskada och sjukhusvistelsen kan vanligtvis vara 2-3 dagar. Hos dem med leversvikt sker återhämtning i allmänhet inom 5-10 dagar. De som kräver transplantation får dock betydligt längre sjukhusvistelser.

C. När är patienten redo för utskrivning.

Patienter kan säkert skrivas ut när acetylcysteinbehandling inte längre är indicerad och självmord inte upplevs som en risk. För patienter hos vilka LFT är normala, med odetekterbara acetaminofennivåer, kan detta ske innan hela den orala 72-timmarsbehandlingen med acetylcystein har avslutats. Hos patienter med tecken på leverskada kan detta ta flera dagar utöver den standardiserade kuren.

När ska klinisk uppföljning ordnas och med vem.

Följning ska ordnas med en allmänmedicinsk klinik inom 1-2 veckor. De med betydande leverskador bör träffa gastroenterologi som öppenvård. Ytterligare möten bör inriktas på den underliggande orsaken till det toxiska intaget. Remiss för smärtbehandling kan vara indicerad hos patienter med oavsiktlig paracetamolförgiftning. Patienter med avsiktligt intag av paracetamol bör följas upp noga med psykiatrin och kan kräva slutenvård. Gemenskapens stödresurser och rådgivare bör identifieras för att hjälpa till att förebygga framtida självmordsförsök.

Vilka tester bör utföras före utskrivning för att möjliggöra bästa möjliga första besök på kliniken.

Ingen

Vilka tester bör beställas som poliklinik före, eller på dagen för, klinikbesöket.

Ingen för majoriteten av patienterna. De som har LFT-värden som fortfarande var lätt förhöjda vid utskrivningen bör få en uppföljande laboratorieutvärdering för att säkerställa normalisering av eventuella avvikelser.

E. Placeringsöverväganden.

Det vanligaste placeringsövervägandet vid intag av paracetamol innebär överföring till psykiatrisk slutenvård. Patienter med avsiktligt intag kan behöva psykiatrisk behandling i slutenvården efter avslutad behandling med acetylcystein.

F. Prognos och patientrådgivning.

I patienter som får tidig acetylcysteinbehandling är leverskador sällsynta och majoriteten av patienterna upplever inga långtidseffekter. Hos dem som presenteras senare eller med större intag (över 12 g) är levertoxicitet vanligare och längre behandlingskurser kan behövas. Fulminant leversvikt förekommer dock hos mindre än 1 % av vuxna med acetaminofen-toxicitet. Hos patienter som drabbas av leversvikt på grund av paracetamol är prognosen bättre för fullständigt tillfrisknande än hos patienter med leversvikt av andra orsaker. Trots detta krävs ibland levertransplantation för överlevnad och dödsfall förekommer.

A. Standarder för kärnindikatorer och dokumentation.

NA

B. Lämplig profylax och andra åtgärder för att förhindra återinläggning.

För denna intagning är standardprofylax mot djup ventrombos (DVT) indicerad om inte patienten blir allvarligt koagulopatisk på grund av leversvikt. Försiktighetsåtgärder vid självmord bör inledas vid alla misstänkta avsiktliga intag. Försiktighetsåtgärder vid fall kan vara indicerade hos patienter med förändrad mental status på grund av koingestanter eller hepatisk encefalopati. Utbildning måste ges om lämplig dosering av paracetamol och psykiatrisk intervention är indicerad vid avsiktliga intag.

VII. Vad finns det för bevis?

Bronstein, AC, Spyker, DA, Cantilena, LR, Green, JL, Rumack, BH, Giffin, SL. ”2009 årsrapport från American Association of Poison Control Centers nationella giftdatasystem (NPDS): 27:e årsrapporten”. Clin Toxicol. vol. 48. 2010. 979-1178.

Singer, AJ, Carracio, TR, Mofenson, HC. ”The temporal profile of increased transaminase levels in patients with acetaminophen-induced liver dysfunction”. Ann Emerg Med. vol. 26. 1995. 49-53.

Rowden, A, Norvell, J, Eldridge, D, Kirk, MA. ”Updates on acetaminophen toxicity”. Med Clin North Am. vol. 89. 2005. pp. 1145-59.

Kurtovic, J, Riordan, SM. ”Paracetamol-inducerad hepatotoxicitet vid rekommenderad dosering”. J Intern Med. vol. 253. 2003. pp. 240-3.

Bernal, W, Auzinger, G, Dhawan, A, Wendon, J. ”Akut leversvikt”. The Lancet. vol. 376. 2010. 190-201.

Tolman, KG. ”Hepatotoxicitet hos icke-narkotiska analgetika:”. Am J Med. vol. 105. 1998.

Rumack, BH. ”Acetaminophen hepatotoxicity: De första 35 åren”. J Toxicol Clin Toxicol. vol. 40. 2002. 3-20.

Rowden, AK, Norvell, J, Eldridge, DL, Kirk, MA. ”Updates on acetaminophen toxicity”. Med Clin North Am. vol. 89. 2005. pp. 1145-59.

Heard, KJ. ”Acetylcystein vid förgiftning med paracetamol”. N Engl J Med. vol. 359. 2008. s. 285-91.

Larsen, L, Fuller, SH. ”Behandling av förgiftning av paracetaminofen”. Am Fam Physician. vol. 53. 1996. 185-90.