Epileptiska anfall finns i flera olika varianter. De flesta känner till tonisk-kloniska anfall, som kännetecknas av stora kramper. Flera typer av epilepsi hos barn kännetecknas dock av frånvaroanfall där barn upplever en utbredd oregelbunden hjärnaktivitet som gör dem medvetslösa under ett antal sekunder, men utan några konvulsioner. Frånvaroanfall är förknippade med spike-wave dischargings (SWD) – oregelbunden hjärnaktivitet som kan registreras på elektrokortikogram. Vissa mediciner finns tillgängliga, men en tydligare förståelse av hur dessa typer av anfall börjar i hjärnan kommer att leda till utveckling av bättre behandlingar.
Då barn med dessa typer av epilepsi ofta har mutationer i STXBP1- eller SCN2A-genen har forskare skapat musmodeller av dessa epilepsiformer hos barn genom att mutera dessa gener. För båda generna har teamet vid RIKEN CBS skapat möss med en normal gen och en muterad gen – ett tillstånd som kallas haplodeficiency, vilket skiljer sig från en fullständig knockout. Efter att ha fastställt att deras möss drabbades av frånvaroanfall, vilket visade sig genom SWD:er över den somatosensoriska hjärnbarken, utförde de en rad experiment för att fastställa hur de utlöstes.
SWD:er kan blockeras av läkemedel som hämmar neuroner från att excitera varandra. Forskarna injicerade en neuronal hämmare i flera hjärnregioner i hopp om att hitta vilka som var relaterade till anfallen. De hittade tre regioner: somatosensorisk cortex, thalamus och en del av striatum under cortex. Även om många har trott att thalamus och den somatosensoriska cortex är de primära källorna till frånvaroanfall, visade ytterligare experiment att den region som är kritisk för att utlösa anfallen faktiskt fanns i striatum.
Efter att ha funnit att injicering av ett neuron-exciterande läkemedel endast i striatum-regionen hos modellmössen på ett tillförlitligt sätt framkallade SWD:s, skapade de möss med mutationer som begränsades till endast neuroner i den somatosensoriska cortexen som var anslutna till striatum. Dessa möss uppvisade samma SWD:er, vilket innebär att frånvaroanfallen utlöstes av felaktiga signaler som kom in i striatum. Ett ytterligare experiment visade att problemet uppstod på grund av att överföringen specifikt till snabbspikande interneuroner i striatum var för svag.
Dessa resultat var något oväntade. Som Yamakawa förklarar: ”Även om den kortiko-thalamiska kretsen länge har antagits vara den enda och exklusiva orsakskällan till frånvaroepilepsi, visade vi att den faktiskt utlöses av försämrad kortiko-striatal excitatorisk överföring. Detta kan vara ett paradigmskifte för epilepsiforskningen.”
Då effektiv behandling av epilepsi är beroende av att man förstår de exakta mekanismerna genom vilka anfallen genereras, kommer dessa fynd att vägleda läkemedelsutvecklingen i nya riktningar som kan visa sig effektivare än dagens behandlingar.