Extrapolering till människa
Bladdercancer är en sjukdom som främst drabbar vita män och som är förknippad med ett antal riskfaktorer, särskilt måttlig till kraftig rökning och yrkesmässig exponering för aromatiska aminer som t.ex. 2-naftylamin, 4-aminobiphenyl, bensidin, 4,4-metylen-bis(2-kloranilin) och O-toluidin.471,472 Det finns också en koppling till litiasis i urinvägarna och kroniska infektioner, särskilt i regioner i världen där infestationer med Schistosoma haematobium är vanliga.
Andra faktorer är joniserande strålning och missbruk av fenacetinhaltiga smärtstillande medel. Även om administrering av alkylerande medel för behandling av maligna sjukdomar ökar risken för utveckling av ytterligare cancer, är det endast användningen av cyklofosfamid som har kopplats till en ökad frekvens av blåsneoplasier hos människor. Detta är relaterat till den kumulativa dosen.473,474
Cyklofosfamid har visat sig kunna inducera blåsneoplasi hos försöksdjur. En dosrelaterad ökning av övergångscellkarcinom påvisades hos Sprague-Dawley-råttor som behandlades med cyklofosfamid.457 I denna studie visade sig hanar vara mer känsliga för utveckling av blåsneoplasm än honor. De doser som användes var ganska låga och jämförbara med dem som används vid behandling av cancer hos människor och kanske av denna anledning var induktionsperioderna ganska långa för ett genotoxiskt medel, från cirka 18 månader till 2 år.
Om cyklofosfamid är ett exempel på genotoxisk läkemedelsinducerad blåsneoplasi som förekommer hos både cancerpatienter och försöksdjur, har ett stort antal icke genotoxiska medel samt ett antal fysiska faktorer visat sig producera eller predisponera för övergångscellstumörer i gnagare men inte i människans urinblåsa. Minst 70 kemikalier har visat sig utöva främjande aktivitet i modeller för cancerutveckling av urinblåsan hos gnagare.475 Dessa ämnen omfattar ett antal natrium- och kaliumsalter, natriumsackarin och andra kemikalier som kan ge upphov till urinblåssten om de administreras under långa perioder. Dessutom har många av dessa kemikalier visat sig inducera urotelial neoplasi i blåsan hos gnagare i långtidsstudier utan föregående initiering.429,476 Inget av de sistnämnda icke-genotoxiska medlen har identifierats som cancerframkallande för mänsklig urinblåsa. Den exakta mekanismen eller de mekanismer som är inblandade har inte helt klarlagts även om det har postulerats att dessa medel ökar urotelcellsproliferationen genom fysikaliska faktorer såsom högt pH i urinen eller förändringar i natriumjonkoncentrationen, mikrokristalluri eller andra fasta utfällningar samt distension av urinblåsan.416,476
Transitionscellsneoplasier hos gnagare är tydligt förknippade med närvaron av blåsstenar eller andra främmande material i urinblåsans lumen. Ett nära samband mellan förekomsten av stenar och långvarig hyperplasi med utveckling av blåsneoplasi har fastställts i ett antal gnagarmodeller. Exempelvis utvecklar råttstammar, särskilt BN/Bi Rij- och DA/Han-råttor med en hög spontan förekomst av blåsneoplasier dessa först efter långvariga perioder i samband med en hög förekomst av blåsstenar.462 För över 40 år sedan visade Weil och medarbetare att urotheliala neoplasmer som inducerades hos råttor som behandlades med dietylenglykol var nära förknippade med blåsten och att om stenarna avlägsnades, tvättades och återimplanterades i blåsan hos unga råttor, uppstod också övergångstumörer.477 Andra forskare har också påvisat analoga effekter hos möss med blåsor som implanterats med främmande kroppar av olika slag, inklusive kolesterol och paraffinvax.449,451 Även om råttor som behandlats med 4-etylsulfonynaftalen-1-sulfonamid utvecklade en hög incidens av blåsetumörer, var detta kopplat till en alkalisk urin, kristalluri och stenbildning. Kristaller, stenar och den tumörbildande reaktionen försvann när surhet i urinen framställdes med hjälp av ammoniumklorid.478
Ett annat exempel är sötningsmedlet sackarin. Natriumsackarin ger upphov till hyperplasi av blåsans slemhinna hos råttor på ett dosrelaterat sätt och efter långvarig administrering utvecklas uroteliala neoplasmer.445,479 Dess roll i produktionen av karcinom i blåsan hos råttan är fortfarande oklar. Saccharin metaboliseras dock dåligt och det finns få eller inga bevis för en genetisk interaktion. Trots de experimentella resultaten har epidemiologiska studier inte kunnat påvisa någon betydande risk med konsumtion av konstgjorda sötningsmedel hos människor.480
Vissa terapeutiska medel som används för närvarande, t.ex. den syntetiska peptidleukotrienantagonisten zafirlukast som används vid behandling av astma och den antiinflammatoriska salicylaten, olsalazin, har också gett upphov till urotelial neoplasi i karcinogenicitetsstudier på råttor vid höga doser.481,482 Hanråttor som behandlats med olsalazin i 40 gånger den humana dosen i 2 år utvecklade ett litet antal övergångscellkarcinom. Detta läkemedel gav upphov till betydande patologi i urinutflödeskanalen hos råttor: renal interstitiell nefrit, tubulär kalcinos, mineralisering och övergångscellhyperplasi. Zafirlukast gav endast upphov till blåsans övergångscellpapillom hos hanar och honor efter två års behandling med doser som motsvarade en exponering som var nästan 170-200 gånger större än den högsta rekommenderade dosen för människor. Sådana resultat med icke-genotoxiska medel har tveksam relevans för patienter.
En mer osäker relevans för människor har varit utvecklingen av urinblåsaneoplasmer bland andra tumörtyper i karcinogenicitetsstudier på råttor som utförts med nya peroxisome proliferator-activated receptor agonists (PPAR) som är avsedda för reglering av lipider.483 Denna effekt är kopplad till de agonister som riktar in sig på PPARγ-receptorn som finns i fettvävnad, endotelceller och vissa epitelceller, varav en är urotelcellen.484 Den exakta mekanismen är oklar, även om dessa läkemedel har visats modifiera ett antal transkriptionsfaktorer i råttors urotelceller och mekanismer som är involverade i regleringen av balansen mellan proliferation och differentiering.441,485,486 Eftersom dessa läkemedel saknar genotoxisk aktivitet är det troligt att det rör sig om en indirekt mekanism. Cohen har hävdat att med tanke på att effekten är större hos hanråttor än hos honråttor, att den inte återfinns hos möss och att dessa agonister inte inducerar urotelisk proliferation, är det mer troligt att den förmedlas indirekt genom farmakologiskt inducerade förändringar av råttors urinsammansättning.487
Hos hundar har uroteliala neoplasier och fokal urotelial hyperplasi också beskrivits i blåsans hals- eller trigonområde efter behandling med orala preventivmedel.488 Mekanismen för denna effekt är okänd, men orala preventivmedel ger inte upphov till dessa effekter hos gnagare eller apor, och de har inte heller rapporterats hos människor. Det har postulerats att den olika embryonala utvecklingen av trigon- och blåshalsområdet kan göra det mer mottagligt för endokrin påverkan.
För läkemedel som ger upphov till blåsetumörer i prekliniska studier krävs en grundlig bedömning för att klargöra vilka faktorer som är inblandade i utvecklingen av urothelial hyperplasi och neoplasi. Detta innefattar en bedömning av läkemedlets och eventuella relevanta metaboliters genotoxicitetspotential, en grundlig undersökning av inducerade morfologiska förändringar i urinutflödeskanalen och urothelium i kortare studier som utförs med samma laboratorieförhållanden och doseringsschema som de långsiktiga karcinogenicitetsstudierna. Särskilt viktigt är att söka efter tecken på inflammation och skador på urotelialet, hyperplasi och förekomst av kristaller eller andra fasta produkter. Dessutom kan det vara viktigt att bedöma irritationspotentialen hos utsöndrade läkemedel eller metaboliter, förändringar i urinets pH-värde, osmolaritet och jonkoncentration. Cohen har med rätta betonat behovet av att fixera blåsan med hjälp av inflation och ett försiktigt skivnings- och blockeringsförfarande för att underlätta bedömningen av hyperplasi, cellproliferation och andra lämpliga immunocytokemiska tekniker432
.