Fomepizol
Fomepizol (4-metylpyrazol, 4 MP) , med en toppnotering på 6,4 g/L 4 timmar senare), minskade anjongapet efter administrering av en laddningsdos på 6,4 mg/kg av fomepizol.46 Den positiva effekten rapporterades dock vara övergående och dosberoende och krävde ytterligare underhållsdoser på 11,3, 4,8 och 2,4 mg/kg, och patienten återhämtade sig slutligen utan följdverkningar. Detta tidiga behandlingsmisslyckande berodde sannolikt på en otillräcklig initialdos snarare än ett misslyckande med att uppreglera dosen för inducerad fomepizolmetabolism. Baserat på denna kliniska erfarenhet rekommenderas en annan doseringsregim i Europa (tabell 32B-5).
Under samtidig hemodialys extraheras fomepizol med en genomsnittlig extraktionskoefficient på 49,6 ± 42.5 %, en genomsnittlig hemodialysclearance på 99 ± 33 ml/min och en genomsnittlig extrakorporeal extraktion per timme på 83 ± 31 %.47,48 Även om de inte har validerats systematiskt har två olika system föreslagits för att kompensera för fomepizolförlusten i dialysatet. Den amerikanska tillverkaren rekommenderar en förkortning av doseringsintervallet från 12 till 4 timmar, medan europeiska forskare har föreslagit en kontinuerlig intravenös infusion av 1 till 1,5 mg/kg/timme under hela hemodialysessionens varaktighet efter den initiala laddningsdosen.47,48 Eftersom hemodialysens varaktighet beror på att den initiala plasmakoncentrationen av etylenglykol ska sänkas till under det toxiska intervallet, förefaller protokollet med kontinuerlig infusion bättre anpassat än en förkortning av doseringsintervallet. Dessutom verkar denna regim vara enklare och tillräcklig för att hålla fomepizol vid eller över de minimalt effektiva koncentrationerna (mer än 10 μmol/L). Dosen av fomepizol under kontinuerlig venvenös hemodiafiltrering eller kontinuerlig arteriovenös hemodialys och farmakokinetiken hos patienter med leversjukdom eller leversvikt är dock inte känd.
Hos patienter med normal njurfunktion under hela förgiftningsförloppet rapporteras njurclearance av etylenglykol konsekvent vara cirka 20 ml/min (se tabell 32B-2).23 I förhållande till ADH-blockad resulterar administrering av fomepizol i första ordningens eliminering av etylenglykol med en förlängd halveringstid till 20 timmar10,49 . Således blockerar den antidotala regimen (dos och varaktighet) metabolismen av den toxiska alkoholen, vilket resulterar i att den stannar kvar i kroppen under en längre tid.
De vanliga kontraindikationerna för administrering av fomepizol är tidigare känd allergi mot pyrazolderivat (t.ex. fenylbutazon) och graviditet, på grund av bristen på data om säkerhet i dessa fall. De randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda studierna på frivilliga människor48 samt de olika kliniska prövningarna på förgiftade patienter10 visade att fomepizol tolereras väl i de doser som används terapeutiskt, även om huvudvärk (12 %), illamående (11 %), yrsel (7 %) och irritation vid injektionsstället rapporterades. Andra biverkningar var utslag, lymfangit, kräkningar, diarré, buksmärtor, takykardi, hypotoni, yrsel, sluddrigt tal, berusning, feber, mild övergående eosinofili och små ökningar av levertransaminaser. Ingen krävde att behandlingen avbröts. Läkemedelsinteraktioner är möjliga med de som modifierar cytokrom P-450-aktiviteten, såsom fenytoin, karbamazepin, cimetidin eller ketokonazol. Reciprok metabolisk interaktion finns också mellan etanol och fomepizol. Hos råttor ökade samtidig administrering av etanol med en 1 mmol/kg dos fomepizol markant varaktigheten för eliminering av fomepizol.51 Den samtidiga akuta administreringen av etanol minskade koncentrationen av 4-hydroximetylpyrazol med cirka 50 %. På samma sätt var plasmafomepizolnivåerna högre hos råttor som kroniskt utfodrades med foder som innehöll fomepizol och/eller etanol vid samtidig etanoladministrering, vilket tyder på att etanol fördröjer fomepizolmetabolismen. Hos frivilliga människor, med hjälp av dubbelblinda crossover-designs, orsakade terapeutiska doser av fomepizol (10 till 20 mg/kg) en 40-procentig minskning av elimineringshastigheten av etanol (0,5 till 0,7 g/kg). Etanol visade sig hämma metabolismen av fomepizol och därmed öka dess koncentrationer i blodet.43 Tidigare intag eller administrering av etanol före fomepizolbehandling minskar således inte effektiviteten av den antidotala behandlingen. Den kliniska relevansen av effekten av fomepizol på etanoleliminering återstår dock att fastställa. Även om det inte formellt har studerats på barn har det rapporterats flera pediatriska fall där läkemedlet verkar vara effektivt och utan allvarliga biverkningar,52-54 förutom nystagmus.55
Terapeutiska koncentrationer uppnås dock, till skillnad från etanol, på ett tillförlitligt sätt med de föreslagna doseringsregimerna, och ingen allvarlig toxicitet i centrala nervsystemet eller betydande levertoxicitet eller hypoglykemi har inträffat hos patienter som behandlats med fomepizol. För att minska biverkningarna av etanolbehandling är lämplig övervakning och intravenöst glukosintag i en kontrollerad miljö, t.ex. på en intensivvårdsavdelning (ICU), nödvändigt. Övervakning av terapeutiska koncentrationer av fomepizol verkar inte vara nödvändig hos patienter med normal leverfunktion. Med tanke på dess påvisade kliniska effekt och säkerhet bör därför fomepizol rekommenderas som första linjens antidotala behandling hos förgiftade patienter. Vid exponering för en toxisk alkohol eller vid diagnos av en metabolisk acidos med förhöjt anjongap som inte förklaras av en samtidig ökning av serumlaktatkoncentrationen bör en laddningsdos av fomepizol administreras i avvaktan på mätning av de toxiska alkoholkoncentrationerna, vilket kommer att möjliggöra en slutgiltig diagnos. Indikationer för att påbörja empirisk behandling av etylenglykolförgiftning sammanfattas i ruta 32B-1.