Syfte: Vårt mål var att bedöma bidraget från 6′,7′-dihydroxybergamottin (DHB) till den hämmande effekten av grapefruktjuice mot intestinal cytokrom P450 (CYP) 3A4.
Metoder: Ett vattenextrakt framställdes av grapefruktjuice genom centrifugering, filtrering och upprepad tvättning av partiklarna med vatten. Koncentrationerna av olika furanokumariner i detta ”serum” av grapefruktjuice och i hel grapefruktjuice mättes med HPLC och deras identitet bekräftades med hjälp av vätskekromatografi-tandem masspektrometri. Fem friska frivilliga fick en enda tablett felodipin (10 mg) tillsammans med hel grapefruktjuice, apelsinjuiceinnehållande serum eller vanlig apelsinjuice (kontroll). De farmakokinetiska resultaten av felodipin utvärderades med icke-kompartmentella metoder. Effekterna av serum och renad DHB (i samma koncentrationer som de som uppmättes i det apelsinjuiceinnehållande serumet som användes i den kliniska studien) jämfördes in vitro med avseende på (1) den reversibla och mekanism-baserade hämmningen av den katalytiska aktiviteten hos komplementär desoxiribonukleinsyraexprimerad CYP3A4 och (2) den tidsberoende förlusten av immunoreaktivt CYP3A4-protein i modifierade Caco-2-celler.
Resultat: Koncentrationen av DHB i serum var jämförbar med den som uppmättes i hel grapefruktjuice (38 mikromol/L mot 43 mikromol/L), och koncentrationerna av andra kända furanokumariner låg långt under den lägsta publicerade koncentrationen som krävs för att hämma den katalytiska aktiviteten med 50 %. I förhållande till vanlig apelsinjuice ökade apelsinjuiceinnehållande serum signifikant medianfelodipinområdet under plasmakoncentrationstidskurvan med 1,9 gånger (P = 0,04) och ökade den maximala koncentrationen med 1,7 gånger (P = 0,01). In vitro hade serum och renad DHB liknande hämmande effekter mot CYP3A4-aktivitet med avseende på både reversibel hämning (95 % konfidensintervall, 85 % +/- 5,7 % respektive 75 % +/- 4,5 %) och mekanikbaserad hämning efter 15 minuters förinkubation (95 % konfidensintervall, 79 % +/- 6,8 % respektive 78 % +/- 5,7 %). I Caco-2-cellerna var den genomsnittliga tidsmässiga omfattningen av CYP3A4-proteinförlusten orsakad av serum och renad DHB identisk (43 %).
Slutsats: Interaktionen mellan serum från grapefruktjuice och felodipin kan till stor del tillskrivas DHB. Detta fastställer DHB som en viktig bidragande faktor till grapefruktjuiceffekten.