Abacavir/Lamivudin 600 mg/300 mg filmdragerade tabletter

Farmakoterapeutisk grupp: Antivirala läkemedel för systemisk användning, antivirala läkemedel för behandling av hiv-infektioner, kombinationer. ATC-kod: J05AR02.

Ansvarsmekanism: Abacavir och lamivudin är NRTIs och är potenta selektiva hämmare av hiv-1 och hiv-2 (LAV2 och EHO) replikation. Både abacavir och lamivudin metaboliseras sekventiellt av intracellulära kinaser till respektive 5′-trifosfat (TP) som är de aktiva delarna. Lamivudin-TP och karbovir-TP (den aktiva trifosfatformen av abacavir) är substrat och kompetitiva hämmare av hiv:s omvända transkriptas (RT). Deras huvudsakliga antivirala aktivitet sker dock genom inkorporering av monofosfatformen i den virala DNA-kedjan, vilket leder till att kedjan avslutas. Abacavir- och lamivudintrifosfater visar betydligt mindre affinitet för värdcellens DNA-polymeraser.

Ingen antagonistisk effekt in vitro sågs med lamivudin och andra antiretrovirala läkemedel (testade medel: didanosin, nevirapin och zidovudin). Den antivirala aktiviteten hos abacavir i cellkultur var inte antagoniserad när det kombinerades med nukleosidhämmare för omvänt transkriptas (NRTI) didanosin, emtricitabin, stavudin, tenofovir eller zidovudin, den icke-nukleosidiska hämmaren för omvänt transkriptas (NNRTI) nevirapin, eller proteashämmaren (PI) amprenavir.

Antiviral aktivitet in vitro

Både abacavir och lamivudin har visat sig hämma replikationen av laboratoriestammar och kliniska isolat av hiv i ett antal celltyper, inklusive transformerade T-cellinjer, monocyter/makrofager härledda linjer och primära kulturer av aktiverade perifera blodlymfocyter (PBL) och monocyter/makrofager. Den koncentration av läkemedlet som krävs för att påverka virusreplikationen med 50 % (EC50) eller 50 % hämmande koncentration (IC50) varierade beroende på virus och värdcellstyp.

Den genomsnittliga EC50 för abacavir mot laboratoriestammar av hiv-1IIIB och hiv-1HXB2 varierade från 1,4 till 5,8 μM. Median- eller medelvärdet av EC50-värdena för lamivudin mot laboratoriestammar av hiv-1 varierade från 0,007 till 2,3 μM. Det genomsnittliga EC50-värdet mot laboratoriestammar av hiv-2 (LAV2 och EHO) varierade från 1,57 till 7,5 μM för abacavir och från 0,16 till 0,51 μM för lamivudin.

Ec50-värdena för abacavir mot hiv-1 grupp M-subtyper (A-G) varierade från 0,002 till 1,179 μM, mot grupp O från 0,022 till 1,21 μM och mot hiv-2-isolat från 0,024 till 0,49 μM. För lamivudin varierade EC50-värdena mot hiv-1-subtyperna (A-G) från 0,001 till 0,170 μM, mot grupp O från 0,030 till 0,160 μM och mot hiv-2-isolat från 0,002 till 0,120 μM i perifera mononukleära blodceller.

Baseline HIV-1-prover från terapiniva försökspersoner utan aminosyrasubstitutioner som är associerade med resistens har utvärderats med hjälp av antingen Virco Antivirogram™-analysen med flera cykler (n=92 från COL40263) eller Monogram Biosciences PhenoSense™-analysen med en enda cykel (n=138 från ESS30009). Dessa resulterade i medianvärden för EC50 på 0,912 μM (intervall: 0,493 till 5,017 μM) respektive 1,26 µM (intervall 0,72 till 1,91 μM) för abacavir och medianvärden för EC50 på 0,429 μM (intervall: 0,200 till 2,007 μM) respektive 2,38 μM (1,37 till 3,68 μM) för lamivudin.

Fenotypiska känslighetsanalyser av kliniska isolat från antiretroviralt naiva patienter med hiv-1 grupp M icke-B-subtyper i tre studier har var och en rapporterat att alla virus var fullt mottagliga för både abakavir och lamivudin; En studie av 104 isolat som omfattade subtyperna A och A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) och de cirkulerande rekombinanta formerna AD (n=9), CD (n=1) och en komplex intersubtyp-rekombinant_cpx (n=1), En andra studie av 18 isolat inklusive subtyp G (n=14) och CRF_AG (n=4) från Nigeria, och en tredje studie av sex isolat (n=4 CRF_AG, n=1 A och n=1 obestämd) från Abidjan (Elfenbenskusten).

HIV-1-isolat (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; och subtyp C eller CRF_AC, n=13) från 37 obehandlade patienter i Afrika och Asien var mottagliga för abacavir (IC50-veckförändringar <2.5) och lamivudin (IC50-veckförändringar <3,0), med undantag för två CRF02_AG-isolat med veckförändringar på 2,9 och 3,4 för abacavir. Grupp O-isolat från antiviralt naiva patienter som testades för lamivudinaktivitet var mycket känsliga.

Kombinationen av abacavir och lamivudin har visat antiviral aktivitet i cellkultur mot icke-subtyp B-isolat och hiv-2-isolat med likvärdig antiviral aktivitet som för subtyp B-isolat.

Resistens

In vivo resistens

Abacavirresistenta isolat av hiv-1 har selekterats in vitro i vildtypstam hiv-1 (HXB2) och är förknippade med specifika genotypiska förändringar i RT-kodonregionen (kodonerna M184V, K65R, L74V och Y115). Selektion för mutationen M184V inträffade först och resulterade i en tvåfaldig ökning av IC50. Fortsatt passage i ökande koncentrationer av läkemedel resulterade i selektion för dubbla RT-mutanter 65R/184V och 74V/184V eller trippel RT-mutant 74V/115Y/184V. Två mutationer gav en 7- till 8-faldig förändring i abacavirkänslighet och kombinationer av tre mutationer krävdes för att ge mer än en 8-faldig förändring i känslighet. Passage med ett zidovudinresistent kliniskt isolat RTMC selekterade också för 184V-mutationen.

HIV-1-resistens mot lamivudin innebär utveckling av en M184I- eller, vanligare, M184V-aminosyraförändring nära den aktiva platsen för virusets RT. Passage av HIV-1 (HXB2) i närvaro av ökande 3TC-koncentrationer resulterar i lamivudinresistenta virus på hög nivå (>100 till >500 gånger) och RT M184I- eller V-mutationen selekteras snabbt. IC50 för HXB2 av vildtyp är 0,24 till 0,6 μM, medan IC50 för M184V innehållande HXB2 är >100 till 500 μM.

Antiviral terapi enligt genotypisk/fenotypisk resistens

In vivo resistens (terapinaiva patienter)

M184V- eller M184I-varianterna uppstår hos hiv-1-infekterade patienter som behandlas med antiretroviral terapi som innehåller lamivudin.

Isolat från de flesta patienter som upplevde virologiskt misslyckande med en regim som innehöll abacavir i pivotala kliniska prövningar uppvisade antingen inga NRTI-relaterade förändringar från baslinjen (45 %) eller endast M184V- eller M184I-selektion (45 %). Den totala selektionsfrekvensen för M184V eller M184I var hög (54 %), och mindre vanligt var selektion av L74V (5 %), K65R (1 %) och Y115F (1 %) (se tabell nedan). Införandet av zidovudin i regimen har visat sig minska frekvensen av L74V- och K65R-selektion i närvaro av abacavir (med zidovudin: 0/40, utan zidovudin: 15/192, 8 %).

1. Combivir är en fast doskombination av lamivudin och zidovudin

2. Inkluderar tre icke-virologiska misslyckanden och fyra obekräftade virologiska misslyckanden.

3. Antal försökspersoner med ≥1 mutationer av tymidinanaloger (TAM).

TAM kan väljas ut när tymidinanaloger är associerade med abacavir. I en metaanalys av sex kliniska prövningar selekterades inte TAMs av regimer som innehöll abacavir utan zidovudin (0/127), men selekterades av regimer som innehöll abacavir och tymidinanalogen zidovudin (22/86, 26 %).

In vivo resistens (Patienter med erfarenhet av terapi)

M184V- eller M184I-varianterna uppstår hos hiv-1-infekterade patienter som behandlas med antiretroviral terapi innehållande lamivudin och ger hög resistens mot lamivudin. In vitro-data tenderar att antyda att fortsatt användning av lamivudin i antiretroviral behandling trots utvecklingen av M184V kan ge kvarvarande antiretroviral aktivitet (sannolikt genom försämrad viral fitness). Den kliniska relevansen av dessa resultat är inte fastställd. De tillgängliga kliniska uppgifterna är mycket begränsade och omöjliggör en tillförlitlig slutsats på området. I vilket fall som helst bör initiering av mottagliga NRTI:er alltid vara att föredra framför underhåll av lamivudinbehandling. Därför bör bibehållen lamivudinbehandling trots uppkomsten av M184V-mutationen endast övervägas i fall där inga andra aktiva NRTI:er finns tillgängliga.

Kliniskt signifikant minskad känslighet för abacavir har påvisats i kliniska isolat av patienter med okontrollerad viral replikation, som har förbehandlats med och är resistenta mot andra nukleosidhämmare. I en metaanalys av fem kliniska prövningar där ABC tillsattes för att intensifiera behandlingen hade 123 (74 %) av 166 försökspersoner M184V/I, 50 (30 %) hade T215Y/F, 45 (27 %) hade M41L, 30 (18 %) hade K70R och 25 (15 %) hade D67N. K65R saknades och L74V och Y115F var ovanliga (≤3 %). Logistisk regressionsmodellering av det prediktiva värdet för genotyp (justerat för baseline plasma HIV-1RNA , CD4+ cellantal, antal och varaktighet av tidigare antiretrovirala behandlingar) visade att förekomsten av 3 eller fler NRTI-resistensassocierade mutationer var associerad med reducerat svar vid vecka 4 (p=0,015) eller 4 eller fler mutationer vid medianvecka 24 (p≤0,012). Dessutom orsakar 69-insättningskomplexet eller Q151M-mutationen, som vanligtvis återfinns i kombination med A62V, V75I, F77L och F116Y, en hög grad av resistens mot abacavir.

Fenotypisk resistens och korsresistens

Fenotypisk resistens mot abacavir kräver M184V med minst en annan abacavirvald mutation, eller M184V med flera TAMs. Fenotypisk korsresistens mot andra NRTIs med enbart M184V- eller M184I-mutation är begränsad. Zidovudin, didanosin, stavudin och tenofovir bibehåller sin antiretrovirala aktivitet mot sådana hiv-1-varianter. Förekomsten av M184V med K65R ger upphov till korsresistens mellan abacavir, tenofovir, didanosin och lamivudin, och M184V med L74V ger upphov till korsresistens mellan abacavir, didanosin och lamivudin. Förekomsten av M184V med Y115F ger upphov till korsresistens mellan abacavir och lamivudin. Lättillgängliga algoritmer för tolkning av genotypisk läkemedelsresistens och kommersiellt tillgängliga känslighetstester har fastställt kliniska gränsvärden för minskad aktivitet för abakavir och lamivudin som separata läkemedelsenheter som förutsäger känslighet, partiell känslighet eller resistens på grundval av antingen direkt mätning av känslighet eller genom beräkning av hiv-1-resistensfenotypen från den virala genotypen. Lämplig användning av abakavir och lamivudin kan vägledas med hjälp av dessa för närvarande rekommenderade resistensalgoritmer.

Korsresistens mellan abakavir eller lamivudin och antiretrovirala läkemedel från andra klasser, t.ex. PIs eller NNRTIs, är osannolik.

Klinisk erfarenhet

Klinisk erfarenhet av kombinationen av abakavir och lamivudin som en engångsbehandling dagligen baseras huvudsakligen på fyra studier på behandlingsnaiva försökspersoner, CNA30021, EPZ104057 (HEAT-studien), ACTG5202 och CNA109586 (ASSERT-studien) och två studier på behandlingserfarna försökspersoner, CAL30001 och ESS30008.

Terapinaiva patienter

Kombinationen av abacavir och lamivudin som en engångsbehandling dagligen stöds av en 48 veckors multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie (CNA30021) med 770 hiv-infekterade, terapinaiva vuxna. Det rörde sig i första hand om asymtomatiska hiv-infekterade patienter (CDC stadium A). De randomiserades till att få antingen abakavir (ABC) 600 mg en gång dagligen eller 300 mg två gånger dagligen, i kombination med lamivudin 300 mg en gång dagligen och efavirenz 600 mg en gång dagligen. Resultaten sammanfattas per undergrupp i tabellen nedan:

Efficacy Outcome at Week 48 in CNA30021 by baseline HIV-1 RNA and CD4 Categories (ITTe TLOVR ART naïve subjects).

Samma kliniska framgångar (punktskattning för behandlingsskillnad: -1.7, 95 % KI -8,4, 4,9) observerades för båda regimerna. Utifrån dessa resultat kan man med 95 procents konfidens dra slutsatsen att den verkliga skillnaden inte är större än 8,4 % till förmån för regimen två gånger dagligen. Denna potentiella skillnad är tillräckligt liten för att dra en övergripande slutsats om att abacavir en gång dagligen inte är bättre än abacavir två gånger dagligen.

Det fanns en låg, likartad total förekomst av virologiskt misslyckande (viral belastning > 50 kopior/ml) i både behandlingsgrupperna med behandling en gång och två gånger dagligen (10 % respektive 8 %). I det lilla urvalet för genotypisk analys fanns det en trend mot en högre frekvens av NRTI-associerade mutationer i de en gång dagligen behandlade regimerna jämfört med de två gånger dagligen behandlade abacavirregimerna. Ingen fast slutsats kunde dras på grund av de begränsade data som härrörde från denna studie.

Det finns motstridiga data i vissa jämförande studier med abacavir/lamivudin dvs. HEAT, ACTG5202 och ASSERT:

EPZ104057 (HEAT-studien) var en randomiserad, dubbelblind, placebomatchad, 96 veckor lång multicenterstudie med det primära målet att utvärdera den relativa effekten av abacavir/lamivudin (ABC/3TC, 600mg/300mg) och tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300mg/200mg), var och en given en gång dagligen i kombination med lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800mg/200mg) hos hiv-infekterade, behandlingsnaiva vuxna. Den primära effektanalysen utfördes vid vecka 48 med fortsättning av studien till vecka 96 och visade på icke underlägsenhet. Resultaten sammanfattas nedan:

Virologiskt svar baserat på plasma hiv-1 RNA < 50 kopior/ml

ITT-Exponerad population M=F switch included

Ett liknande virologiskt svar observerades för båda regimerna (punktskattning för behandlingsskillnad vid vecka 48: 0.39 %, 95 % CI: -6,63, 7,40).

ACTG 5202-studien var en randomiserad, jämförande multicenterstudie med dubbelblind abakavir/lamivudin eller emtricitabin/tenofovir i kombination med öppen efavirenz eller atazanavir/ritonavir hos behandlingsnaiva hiv-1-infekterade patienter. Patienterna stratifierades vid screening baserat på plasma hiv-1 RNA-nivåer < 100 000 och ≥ 100 000 kopior/mL.

En interimsanalys från ACTG 5202 visade att abacavir/lamivudin var förknippat med en statistiskt signifikant högre risk för virologisk svikt jämfört med emtricitabin/tenofovir (definierat som viral belastning >1000 kopior/mL vid eller efter 16 veckor och före 24 veckor eller hiv-RNA-nivå >200 kopior/mL vid eller efter 24 veckor) hos försökspersoner med screeningviral belastning ≥100 000 kopior/mL (uppskattad hazard ratio: 2.33, 95 % CI: 1,46, 3,72, p=0,0003). Data Safety Monitoring Board (DSMB) rekommenderade att man skulle överväga att ändra den terapeutiska hanteringen av alla försökspersoner i stratum med hög virusbelastning på grund av de observerade skillnaderna i effekt. Försökspersonerna i stratum med låg virusbelastning förblev blindade och deltog i studien.

Analysen av data från försökspersoner i stratum med låg virusbelastning visade ingen påvisbar skillnad mellan nukleosidbackbones när det gäller andelen patienter som var fria från virologiskt misslyckande vid vecka 96. Resultaten presenteras nedan:

– 88,3 % med ABC/3TC jämfört med 90,3 % med TDF/FTC när det tas med atazanavir/ritonovir som tredje läkemedel, behandlingsskillnad -2,0 % (95 % KI -7,5 %, 3,4 %),

– 87,4 % med ABC/3TC jämfört med 89,2 % med TDF/FTC, när det tas med efavirenz som tredje läkemedel, behandlingsskillnad -1.8 % (95 % KI -7,5 %, 3,9 %).

CNA109586 (ASSERT-studien), en multicenter, öppen, randomiserad studie av abacavir/lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) och tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), var och en givna en gång dagligen tillsammans med efavirenz (EFV, 600 mg) hos ART-naiva, HLA-B*5701-negativa, hiv-1-infekterade vuxna. De virologiska resultaten sammanfattas i tabellen nedan:

Virologiskt svar vid vecka 48 ITT-Exponerad population < 50 kopior/ml TLOVR

Vid vecka 48 observerades en lägre andel virologiskt svar för ABC/3TC jämfört med TDF/FTC (punktskattning för behandlingsskillnaden: 11.6 %, 95 % KI: 2,2, 21,1).

Terapierfarna patienter

Data från två studier, CAL30001 och ESS30008 visade att abakavir/lamivudin en gång dagligen har liknande virologisk effekt som abakavir 300 mg två gånger dagligen plus lamivudin 300 mg en gång dagligen eller 150 mg två gånger dagligen hos terapierfarna patienter.

I studie CAL30001 randomiserades 182 behandlingsexperimenterade patienter med virologisk svikt och fick behandling med antingen abacavirlamivudin en gång dagligen eller abacavir 300 mg två gånger dagligen plus lamivudin 300 mg en gång dagligen, båda i kombination med tenofovir och en PI eller en NNRTI i 48 veckor. Liknande minskningar av hiv-1 RNA, mätt som genomsnittlig area under kurvan minus baslinjen, observerades, vilket tyder på att abacavir/lamivudin-gruppen inte var bättre än abacavir plus lamivudin två gånger dagligen (AAUCMB, -1,65 log10 kopior/ml respektive -1,83 log10 kopior/ml, 95 % KI -0,13, 0,38). Andelarna med hiv-1 RNA < 50 kopior/ml (50 % jämfört med 47 %) och < 400 kopior/ml (54 % jämfört med 57 %) vid vecka 48 var också liknande i varje grupp (ITT-population). Eftersom det endast var måttligt erfarna patienter som ingick i den här studien med en obalans i baslinjeviralbelastning mellan armarna, bör dock dessa resultat tolkas med försiktighet.

I studien ESS30008 randomiserades 260 patienter med virologisk suppression på en första linjens behandlingsregim som innehöll abacavir 300 mg plus lamivudin 150 mg, båda givna två gånger dagligen och en PI eller NNRTI, för att fortsätta denna regim eller byta till abacavir/lamivudin plus en PI eller NNRTI i 48 veckor. Resultaten efter 48 veckor visade att abakavir/lamivudin-gruppen var förknippad med ett liknande virologiskt resultat (icke-inferior) jämfört med abakavir plus lamivudin-gruppen, baserat på andelen försökspersoner med hiv-1-RNA < 50 kopior/ml (90 % respektive 85 %, 95 % KI -2,7, 13,5).

En genotypisk sensitivitetspoäng (GSS) har inte fastställts av MAH för kombinationen abakavir/lamivudin. Andelen behandlingserfarna patienter i CAL30001-studien med hiv-RNA <50 kopior/mL vid vecka 48 efter genotypisk känslighetspoäng i optimerad bakgrundsbehandling (OBT) är tabellerade. Effekten av större IAS-USA-definierade mutationer mot abacavir eller lamivudin och multi-NRTI-resistensassocierade mutationer på antalet baslinjemutationer på svaret utvärderades också. GSS erhölls från Monogram-rapporterna där mottagligt virus tilldelades värdena ”1-4” baserat på antalet läkemedel i behandlingen och där virus med minskad känslighet tilldelades värdet ”0”. Genotypiska känslighetspoäng erhölls inte för alla patienter vid baslinjen. Liknande andelar av patienterna i CAL30001:s abacavir-armar med abacavir en gång dagligen och två gånger dagligen hade GSS-poäng på <2 eller ≥2 och framgångsrikt supprimerade till <50 kopior/mL vid vecka 48.

Andelen patienter i CAL30001 med <50 kopior/mL vid vecka 48 efter genotypisk känslighetsscore i OBT och antal baslinjemutationer

1 Major IAS-USA definierade mutationer mot abakavir eller lamivudin och multi-NRTI-resistens associerade mutationer

För studierna CNA109586 (ASSERT) och CNA30021 hos behandlingsnaiva patienter, genotypdata erhölls endast för en delmängd av patienterna vid screening eller vid baslinjen, samt för de patienter som uppfyllde kriterierna för virologiskt misslyckande. Den partiella patientundergruppen av data som finns tillgängliga för CNA30021 finns i tabellerna nedan, men måste tolkas med försiktighet. Poäng för läkemedelsmottagningsförmåga tilldelades för varje patients virala genotyp med hjälp av den genotypiska algoritmen för läkemedelsresistens för hiv-1 från ANRS 2009. Varje mottagligt läkemedel i behandlingen fick värdet 1 och läkemedel för vilka ANRS-algoritmen förutspår resistens tilldelades värdet ”0”.

Andelen patienter i CNA30021med <50 cps/mL vid vecka 48 efter genotypisk känslighetspoäng i OBT och antal mutationer vid baslinjen

1 Major IAS-USA (dec 2009) definierade mutationer för abakavir eller lamivudin

Pediatrisk population

En jämförelse av en regim med dosering av abakavir och lamivudin en gång dagligen jämfört med två gånger dagligen genomfördes inom en randomiserad, multicenter, kontrollerad studie av hiv-infekterade, pediatriska patienter. 1206 pediatriska patienter i åldrarna 3 månader till 17 år deltog i ARROW-studien (COL105677) och doserades i enlighet med rekommendationerna för dosering enligt vikt-band i Världshälsoorganisationens behandlingsriktlinjer (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Efter 36 veckor med en behandling med abakavir och lamivudin två gånger dagligen randomiserades 669 berättigade försökspersoner till att antingen fortsätta med två gånger daglig dosering eller byta till abakavir och lamivudin en gång dagligen i minst ytterligare 96 veckor. Inom denna population fick 104 patienter, som vägde minst 25 kg, 600 mg abakavir och 300 mg lamivudin som abakavir/lamivudin en gång dagligen, med en median exponeringstid på 596 dagar.

Av de 669 försökspersoner som randomiserades i denna studie (från 12 månader till ≤17 år) visades att doseringsgruppen abacavir/lamivudin en gång dagligen inte var sämre än doseringsgruppen två gånger dagligen enligt den förspecificerade icke-inferioritetsmarginalen på -12 %, för det primära effektmåttet <80 c/mL vid vecka 48 samt vid vecka 96 (sekundärt effektmått) och alla andra tröskelvärden som testades (<200c/mL, <400c/mL, <1000c/mL), vilka alla föll väl inom denna icke-inferioritetsmarginal. Subgruppsanalyser som testar för heterogenitet av en gång mot två gånger dagligen visade ingen signifikant effekt av kön, ålder eller virusbelastning vid randomisering. Slutsatserna stödde icke överlägsenhet oavsett analysmetod.

För de 104 patienter som fick abakavir/lamivudin, inklusive de som vägde mellan 40 kg och 25 kg, var virusundertryckningen likartad.