Abdominellt aortaaneurysm (AAA) är en permanent, lokal utvidgning eller utbuktning av bukaorta som är större än 30 mm eller som till 50 % överskrider den normala diametern. De flesta AAA:er drabbar det infrarenala segmentet av aortan, nära dess förgrening i de gemensamma iliakala artärerna.
AAA är bland de mest utmanande kardiovaskulära tillstånden: de är i allmänhet asymtomatiska, långsam utveckling utgör den naturliga historiken och ruptur är potentiellt livshotande med en beräknad dödlighet på 80 % hos patienter som kommer till sjukhus och 50 % hos dem som genomgår akut kirurgi . Följaktligen utgör upptäckt av AAA före ruptur och elektiv reparation huvudpelaren i behandlingen, och samhällsbaserade ultraljuds-screeningprogram har visat sig avsevärt minska dödligheten till följd av AAA hos män i åldrarna 65-79 år .
Prevalensen av asymtomatiska AAA varierar mellan 4 % och 8 % och är sex gånger högre hos män än hos kvinnor. Den årliga incidensen av nya diagnoser är 0,4-0,7 % i västerländska befolkningar, vilket motsvarar cirka 2,5-6,5 AAA per 1000 personår . Incidensen är cirka 10 gånger lägre i asiatiska befolkningar. Åldern har också en betydande inverkan på incidensen, och risken ökar med 40 % vart femte år efter 65 års ålder. En prediktiv modellstudie tyder på att mer än en miljon människor i Förenta staterna har en AAA .
Mekanismerna som ligger till grund för utvecklingen och utvecklingen av AAA är sannolikt multifaktoriella och både förvärvade riskfaktorer och genetisk bakgrund spelar roll.
Rökning erkänns som den starkaste variabeln som förknippas med AAA, och rökningens varaktighet är till och med viktigare än antalet cigaretter som röks dagligen . Den näst viktigaste riskfaktorn är en positiv familjehistoria. Tvillingstudier tyder på att andelen varians som kan tillskrivas genetiska effekter kan vara så hög som 70 % och att ha en drabbad förstagradssläkting är förknippat med en ungefärlig fördubbling av individens risk att utveckla AAA . Även om arvbarheten bidrar i hög grad är AAA-utvecklingen genetiskt komplex, och det är troligt att mottagningsgener är inblandade, snarare än kausala mutationer i en enda gen. Genetiska samband har identifierats och kan ge insikt om AAA:s patogenes, men användningen av genetiska varianter har ännu inte utvecklats till klinisk praxis för att identifiera riskindivider .
Förhöjd ålder, manligt kön, kaukasisk ras, central fetma, högt alkoholintag, förekomst av andra stora kärlaneurysm och ateroskleros är andra väldefinierade variabler som förknippas med AAA . Hypertoni nämns ofta som en riskfaktor, men sambandet är svagt. Sambandet mellan plasma lipidnivåer och AAA var inte konsekvent i alla studier. Diabetes mellitus har visat sig skydda mot både känslighet och tillväxt av AAA .
Faktorer som är förknippade med ruptur av AAA har också identifierats. Den maximala AAA-diametern är den mest accepterade prediktoren: den uppskattade årliga risken för ruptur är mindre än 1 % för AAA med en diameter på 50 mm och ökar successivt med ökande storlek upp till 30 % och mer för AAA-diameter över 80 mm . AAA:s tillväxthastighet, kvinnligt kön och rökning är andra förhållanden som har ett betydande samband med risken för ruptur. Högt blodtryck kan dessutom ha en oberoende inverkan genom de hemodynamiska effekterna på aortaväggen.
I det aktuella numret av Journal of Internal Medicine fann dr Langenskiöld och medarbetare att högre nivåer av neutrofiler och lymfocyter i serum var förknippade med förekomsten av ultraljudsdetekterad AAA, oberoende av rökning och andra potentiella riskfaktorer bland 65-åriga män som deltog i ett screeningprogram för AAA i Sverige . Dessa resultat utvidgar uppfattningen att AAA sannolikt är den fokala representationen av en systemisk sjukdom och ger användbara insikter om den underliggande patofysiologin.
De viktigaste processerna som är involverade i utvecklingen av degenerativa AAA:er inkluderar inflammation, oxidativ stress, proteolys och biomekanisk väggstress. En komplex och orkestrerad serie dynamiska händelser leder till förlust av strukturell integritet och dilatation av alla lager av aortaväggen som ett resultat av apoptos av glatta muskelceller, minskning av elastin och kompenserande avlagring av kollagen (figur 1) .
Ett kännetecken för AAA-bildningen är det intensiva inflammatoriska svaret. Neutrofil- och makrofaginfiltration är ett konsekvent patologiskt fynd och en viktig komponent i den fortsatta inflammationen i AAA . Dessa celler spelar en central roll i produktionen av cytokiner och kemokiner samt i avlägsnandet av cellrester. Makrofager kan också direkt påverka funktionen hos glatta muskelceller . Både B- och T-lymfocyter förekommer relativt rikligt i aneurysmala vävnader, och det har visats att utarmning av dem minskar AAA i djurmodeller . Det finns dock ytterligare lager av komplexitet eftersom olika lymfocytsubtyper kan ha motsatta roller och en obalans mellan pro- och antiinflammatoriska fenotyper kan vara avgörande för sjukdomsutvecklingen . I enlighet med detta har högre nivåer av inflammatoriska T-hjälparceller observerats hos individer med asymtomatisk AAA, medan regulatoriska T-celler resulterade i skydd genom utsöndring av antiinflammatoriska cytokiner med stabiliserande effekter, såsom interleukin-10 och transformerande tillväxtfaktor-β . I epidemiologiska studier har ett högre totalt antal vita blodkroppar associerats med ultraljudsdetektion av asymtomatisk AAA och sjukhusvistelse för AAA, och ökade nivåer av högkänsligt C-reaktivt protein och andra inflammatoriska biomarkörer har påvisats hos AAA-patienter .
Matrixmetalloproteinaser (MMP) utgör en allestädes närvarande superfamilj av strukturellt besläktade zinkberoende endopeptidaser som kan bryta ned alla komponenter i den extracellulära matrisen och därmed bidra till vaskulär remodellering . De finns under fysiologiska förhållanden i kärlväggarna, men de är tydligt överuttryckta i AAA-vävnad. Den oproportionerliga aktiviteten hos MMP och deras hämmare gynnar nedbrytningen av strukturella proteiner och är ansvarig för den minskade mängden elastin, kollagen och glykosaminoglykaner i aneurysmal vävnad .
Infiltrerande immunceller, främst makrofager och neutrofiler, kan producera stora mängder reaktiva syrearter (ROS) och hypoklorsyra genom aktiviteten hos myeloperoxidas och nikotinamidadenin-dinukleotidfosfatoxidas, som orsakar oxidativ stress och skador på celler och vävnader . Släta muskelceller kan också bidra till bildandet av ROS som svar på stimulering genom pulserande stress, tumörnekrosfaktor eller angiotensin. Andra källor till ROS är inducerbart kväveoxidsyntas, cyklooxygenas, xantinoxidas och mitokondriell metabolism . Dysreglering av antioxidantsystemen förekommer samtidigt och ökar de lokala och systemiska nivåerna av ROS. Det är anmärkningsvärt att uttrycket av enzymer som är inriktade på att eliminera ROS, t.ex. katalas, superoxiddismutas, glutationperoxidas och glutationreduktas, är reducerat i AAA-vävnad i djurmodeller och i serum och cirkulerande polymorfonukleära celler som erhållits från patienter med AAA . De patologiska effekterna av överskottet av ROS till följd av obalansen mellan generering och eliminering omfattar induktion av proinflammatoriska gener, apoptos och ökat uttryck och aktivering av MMP .
Ett orsakssamband mellan renin-angiotensinsystemet och AAA-bildning har också påvisats, eftersom angiotensin-II kan främja många av de cellulära mekanismer som beskrivs ovan .
De senaste decennierna har det gjorts enorma framsteg i förståelsen av AAA:s patobiologi. Avsaknaden av en specifik, mekanistiskt baserad terapeutisk strategi understryker dock att vår kunskap är långt ifrån fullständig och att mycket experimentellt och kliniskt arbete återstår. Den translationella klyftan mellan de många prekliniska framgångarna och de kliniska misslyckandena tyder på att tillgängliga djurmodeller endast delvis kan vara representativa för mänskliga processer och att oidentifierade kritiska faktorer fortfarande måste upptäckas . För att kunna besvara dessa frågor och möta de kliniska behoven krävs samarbete mellan olika discipliner för att integrera information från epidemiologiska, genetiska, genomiska, molekylärbiologiska och biotekniska studier i experimentella och mänskliga miljöer . Med hänsyn till dessa variablers heterogenitet, deras inbördes växelverkan och den växande mängden tillgängliga data kan artificiell intelligens bidra till framtida framsteg på området . I detta hänseende bör man främja korsbefruktning mellan livsvetenskapen och datavetenskapen. Utvecklingen av multivariabla algoritmer som inkluderar molekylära, cellulära och bildgivande signaturer kan vara till hjälp för att identifiera patientgrupper med hög risk för utveckling och tillväxt av AAA, förutsäga ruptur och dissektion av AAA och så småningom vägleda det kliniska beslutsfattandet för varje enskild patient.