KLINISK FARMACOLOGI
Mikrobiologi
Aktionsmekanism
Den aktiva komponenten i ABELCET®, amfotericin B, verkar genom att binda sig till steroler i cellmembranen hos mottagliga svampar, vilket leder till att membranets genomsläpplighet ändras. Däggdjurs cellmembran innehåller också steroler, och skador på mänskliga celler tros uppstå genom samma verkningsmekanism.
Aktivitet in vitro och in vivo
ABELCET® visar in vitro-aktivitet mot Aspergillus sp. (n=3) och Candida sp. (n=10), med MICs generellt <1 μg/mL. Beroende på vilken art och stam av Aspergillus och Candida som testats har betydande in vitro skillnader i känslighet för amfotericin B rapporterats (MIC varierar från 0,1 till >10 μg/mL). Standardiserade tekniker för känslighetstestning av antimykotiska medel har dock inte fastställts, och resultaten av känslighetsstudier korrelerar inte nödvändigtvis med kliniska resultat.
ABELCET® är aktivt i djurmodeller mot Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. guillermondii,C. stellatoideae och C. tropicalis, Cryptococcus sp., Coccidioidomyces sp, Histoplasma sp. och Blastomyces sp. där slutpunkterna var avlägsnande av mikroorganismer från målorganet/organen och/eller förlängd överlevnad hos infekterade djur.
Medicineresistens
Svamparter med minskad känslighet för amfotericin B har isolerats efter seriepassage i odlingsmedier som innehåller läkemedlet, och från vissa patienter som får långvarig behandling. Även om läkemedelsresistensens betydelse för det kliniska resultatet inte har fastställts, kan svamparter som är resistenta mot amfotericin B också vara resistenta mot ABELCET® .
Farmakokinetik
Den analys som används för att mäta amfotericin B i blodet efter administrering av ABELCET® skiljer inte amfotericin B som är komplexerat med fosfolipiderna i ABELCET® från amfotericin B som är okomplexerat.
Amfotericin B:s farmakokinetik efter administrering av ABELCET® är icke-linjär. Distributionsvolymen och clearance från blodet ökar med ökande dos av ABELCET® , vilket resulterar i mindre än proportionella ökningar av blodkoncentrationerna av amfotericin B över ett dosintervall på 0,6-5 mg/kg/dag. Farmakokinetiken för amfotericin B i helblod efter administrering avABELCET® och amfotericin B desoxycholat är:
Farmakokinetiska parametrar för amfotericin B i helblod hos patienter som fått flera doser av ABELCET® eller amfotericin B desoxycholat
| Farmakokinetiska parametrar | ABELCET® 5 mg/kg/dygn i 5-7 dagar Medel ± SD | Amfotericin B 0.6 mg/kg/dag i 42 dagarsa Medelvärde ± SD |
| Peakkoncentration ( μg/mL) | 1,7 ± 0,8 (n=10)b | 1.1 ± 0,2 (n=5) |
| Koncentration i slutet av doseringsintervallet (μg/mL) | 0,6 ± 0,3 (n=10b | 0,4 ± 0.2 (n=5) |
| Area under blodkoncentrationstidskurvan (AUC0-24h) (μg*h/mL) | 14,0 ± 7,0 (n=14)b,c | 17,1 ± 5 (n=5) |
| Clearance (mL/h*kg) | 436.0.± 188.5 (n=14)b,c | 38.0 ± 15 (n=5) |
| Apparent distributionsvolym (Vdarea) (L/kg) | 131.0.± 57.7 (n=8)c | 5.0.± 2.8 (n=5) |
| Terminal eliminationshalveringstid (h) | 173.4 ± 78.0 (n=8)c | 91.1 ± 40.9 (n=5) |
| Mängd som utsöndras i urin under 24 timmar efter sista dosen (% av dosen) | 0,9 ± 0,4 (n=8)c | 9,6 ± 2,5 (n=8) |
| a Uppgifter från patienter med mukokutan leishmaniasis. Infusionshastigheten var 0,25 mg/kg/h. b Data från studier på patienter med cytologiskt bevisad cancer som behandlas med kemoterapi eller neutropena patienter med förmodad eller bevisad svampinfektion. Infusionshastigheten var 2,5 mg/kg/h. c Data från patienter med mukokutan leishmaniasis. Infusionshastigheten var 4 mg/kg/h. d Procentuell andel av dosen som utsöndras under 24 timmar efter sista dosen. |
||
Den stora distributionsvolymen och det höga clearance från blodet av amfotericin B efter administrering av ABELCET® återspeglar troligen upptag i vävnader. Den långa halveringstiden för terminal eliminering återspeglar troligen en långsam omfördelning från vävnaderna. Även om amfotericin B utsöndras långsamt finns det liten ackumulering i blodet efter upprepad dosering. AUC för amfotericin B ökade med cirka 34 % från dag 1 efter administrering av ABELCET® 5 mg/kg/dag i 7 dagar. Effekten av kön eller etnicitet på ABELCET®s farmakokinetik har inte studerats.
Tvävnadskoncentrationer av amfotericin B har erhållits vid obduktion från en hjärttransplanterad patient som fick tre doser ABELCET® på 5.3 mg/kg/dag:
Koncentration i mänsklig vävnad
| Organ | Amfotericin B Tidskoncentration (μg/g) |
| Spleen | 290.0 |
| Lung | 222.0 |
| Lever | 196.0 |
| Lymph Node | 7.6 |
| Njurar | 6.9 |
| Hjärta 0 | |
| Hjärnan | 1.6 |
Detta fördelningsmönster stämmer överens med det som observerats i prekliniska studier på hundar där de största koncentrationerna av amfotericin B efter administrering av ABELCET® observerades i lever, mjälte och lunga; förhållandet mellan vävnadskoncentrationerna av amfotericin B och dess biologiska aktivitet när det administreras som ABELCET® är dock okänt.
Speciella populationer
Hepatisk nedsättning
Effekten av nedsatt leverfunktion på dispositionen av ABELCET® är inte känd.
Njurfunktionsnedsättning
Effekten av nedsatt njurfunktion på dispositionen av ABELCET® är inte känd. Effekten av dialys på eliminationen av ABELCET® har inte studerats; dock avlägsnas inte amfotericin B genom hemodialys när det administreras som amfotericin B desoxycholat.
Pediatriska och äldre patienter
Farmakokinetiken och farmakodynamiken hos pediatriska patienter (≤16år) och äldre patienter (≥65 år) har inte studerats.
Beskrivning av kliniska studier
Svampinfektioner
Data från 473 patienter sammanställdes från tre öppna studier där ABELCET® tillhandahöllsför behandling av patienter med invasiva svampinfektioner som av sina läkare bedömdes vara resistent mot eller intolerant mot konventionell amfotericin B, eller som hade befintlig nefrotoxicitet.Resultaten av dessa studier visade att ABELCET® är effektivt vid behandling av invasiva svampinfektioner som andra linjens behandling.
Patienterna definierades av sin individuella läkare som refraktära mot eller oförmögna till konventionell behandling med amfotericin B baserat på en samlad klinisk bedömning efter att ha fått en total dos på minst 500 mg amfotericin B. Nefrotoxicitet definierades som ett serumkreatinin som hade ökat till >2,5 mg/dL hos vuxna och >1,5 mg/dL hos pediatriska patienter, eller ett kreatininclearance på <25 ml/min medan de fick konventionell behandling med amfotericin B.
Av de 473 patienterna deltog fyra mer än en gång; varje deltagande bidrog separat till nämnaren. Medianåldern var 39 år (intervallet <1 till 93 år). 307 patienter var män och 166 kvinnor. Patienterna var kaukasiska (381, 81 %), afroamerikanska (41, 9 %), latinamerikanska (27, 6 %), asiatiska (10,2 %) och olika andra raser (14, 3 %). Medianvärdet för antalet neutrofiler i utgångsläget var 4 000 PMN/mm3; av dessa hade 101 (21 %) ett antal neutrofiler i utgångsläget <500/mm3 .
Tvåhundraåttiotvå patienter av de 473 patienterna ansågs kunna utvärderas för svar på terapin; de övriga 191 patienterna exkluderades på grund av obekräftad diagnos, förväxlingsfaktorer, samtidig systemisk svampdödande behandling eller att de fick 4 doser eller mindre av ABELCET® . För värderingsbara patienter behandlades följande svampinfektioner (n=282): aspergillos (n=111), candidiasis (n=87), zygomykos (n=25), kryptokockos (n=16) och fusarios (n=11). Det fanns färre än 10 utvärderingsbara patienter för var och en av flera andra svamparter som behandlades.
För varje typ av svampinfektion som anges ovan fanns det några patienter som behandlades framgångsrikt. I avsaknad av kontrollerade studier är det dock okänt hur svaret skulle ha jämförts med antingen fortsatt konventionell behandling med amfotericin B eller användning av alternativa svampmedel.
Renalfunktion
Patienter med aspergillos som inledde behandling med ABELCET® när serumkreatinin var över 2.Serumkreatininnivåerna var också lägre under behandling med ABELCET® jämfört med serumkreatininnivåerna hos patienter som behandlades med konventionell amfotericin B i en retrospektiv historisk kontrollstudie. Meningsfull statistisk testning av skillnaderna mellan dessa två grupper är utesluten eftersom dessa data har erhållits från två separata studier.
Figur 1: Förändringar i genomsnittligt serumkreatinin över tid
Patienter med aspergillos och serumkreatinin >2.5 mg/dL vid baseline
= Antal patienter vid varje tidpunkt.
Observera: Dessa kurvor representerar inte det kliniska förloppet för en viss patient, utan för en öppen kohort av patienter.
Figur 2: Förändringar i medelvärdet av serumkreatinin över tiden
Patienter med svampinfektioner och serumkreatinin >2.5 mg/dL vid baslinjen
= Antal patienter vid varje tidpunkt.
Observera: Dessa kurvor representerar inte det kliniska förloppet för en viss patient, utan för en öppen kohort av patienter.
I en randomiserad studie av ABELCET® för behandling av invasiv candidiasis hos patienter med normal baslinje njurfunktion var incidensen av nefrotoxicitet signifikant lägre för ABELCET® i en dos av 5 mg/kg/dag än för konventionell amfotericin B i en dos av 0.7 mg/kg/dag.
Trots den generellt mindre nefrotoxicitet för ABELCET® som observerats vid en dos på 5 mg/kg/dag jämfört med konventionell behandling med amfotericin B vid ett dosintervall på 0,6-1 mg/kg/dag, kan dosbegränsande njurtoxicitet fortfarande observeras med ABELCET® . Njurgift av doser högre än 5 mg/kg/dag av ABELCET® har inte formellt studerats.