Det lärda lugnet i den unge poetens liv bröts av inbördeskriget; han ställde sig varmt på den rojalistiska sidan. Han blev stipendiat vid Trinity College i Cambridge, men kastades ut av parlamentarikerna 1643. Han tog sig till Oxford, där han åtnjöt lord Falklands vänskap, och kastades under händelsernas tumult in i den kungliga familjens personliga förtroende.
Efter slaget vid Marston Moor följde han drottningen till Paris, och den på så sätt inledda exilen varade i tolv år. Denna period tillbringades nästan helt och hållet i kunglig tjänst, ”bärande en del av den kungliga familjens lidanden eller arbetande i deras angelägenheter”. I detta syfte gjorde han flera farliga resor till Jersey, Skottland, Flandern, Nederländerna eller varhelst kungens bekymmer krävde hans närvaro. Men det främsta beviset på hans trohet var den mödosamma tjänst han utförde för att upprätthålla den ständiga korrespondensen mellan den avlidne kungen och hans hustru drottningen. I detta tunga förtroende uppträdde han med outtröttlig integritet och oanad sekretess; för han chiffrerade och dechiffrerade med sin egen hand den största delen av alla brev som passerade mellan deras majestäter, och han skötte en enorm underrättelseverksamhet i många andra delar, som under några år tillsammans upptog alla hans dagar och två eller tre nätter varje vecka.”
Trots dessa arbeten avstod han inte från litterär verksamhet. Under sin exil mötte han Pindaros verk och bestämde sig för att återge deras höga lyriska passion på engelska. Cowley missförstod emellertid Pindars metriska praxis och därför återspeglar hans återgivning av den pindariska odeformen på engelska inte exakt Pindars poetik. Men trots detta problem var Cowleys användning av iambiska rader av oregelbunden längd, mönster och rimschema mycket inflytelserik och är fortfarande känd som engelsk ”Pindarick” Ode, eller Irregular Ode. En av de mest kända oden som skrevs efter Cowley i den pindariska traditionen är Wordsworths ”Ode: Intimations of Immortality”.
Under samma tid sysselsatte sig Cowley med att skriva en historia om inbördeskriget (som inte publicerades i sin helhet förrän 1973). I förordet till sina 1656 års Poems nämnde Cowley att han hade färdigställt tre böcker av en episk dikt om inbördeskriget, men lämnat den oavslutad efter det första slaget vid Newbury, då den rojalistiska saken började förlora betydande mark. I förordet angav Cowley att han hade förstört alla exemplar av dikten, men detta var inte precis sanningen. År 1697, tolv år efter Cowleys död, publicerades en förkortad version av diktens första bok med namnet A Poem on the Late Civil War. Man antog att resten av dikten verkligen hade förstörts eller gått förlorad fram till mitten av 1900-talet då forskaren Allan Pritchard upptäckte den första av två bevarade manuskriptkopior av hela dikten bland Cowpers familjehandlingar. Således publicerades de tre avslutade böckerna av Cowleys stora (om än oavslutade) engelska epos, The Civill Warre (annars stavat ”The Civil War”), äntligen i sin helhet för första gången 1973.
År 1647 publicerades en samling av hans kärleksverser, med titeln The Mistress, och året därpå gavs en volym med eländiga satirer, The Four Ages of England, ut i hans namn, med vars sammansättning han inte hade något att göra. Trots tidens problem, som var så ödesdigra för poetisk berömmelse, ökade hans rykte stadigt, och när han vid sin återkomst till England 1656 publicerade en volym med sina samlade poetiska verk, fann han sig utan rival i allmänhetens uppskattning. Denna volym innehöll de senare verk som redan nämnts, Pindarique Odes, Davideis, Mistress och några Miscellanies. Bland de sistnämnda återfinns Cowleys mest vitala verk. Denna del av hans verk inleds med den berömda strävan:
”Vad ska jag göra för att för alltid vara känd, och göra den kommande tidsåldern till min egen?”.
Det innehåller elegier om Wotton, Vandyck, Falkland, William Hervey och Crashaw, de två sistnämnda hör till Cowleys finaste dikter, briljanta, klangfulla och originella; den underhållande balladen The Chronicle, som ger en fiktiv katalog över hans påstådda kärleksaffärer; olika gnomiska stycken; och några charmerande parafraser från Anakreon. Pindarique Odes innehåller tungt vägande rader och passager, begravda i oregelbundna och osmidiga massor av moraliskt ordspråk. Inte mer än en eller två är genomgående bra, men man kan lätt plocka ut en hel rad skönheter ur dem. De långa kadenserna i Alexandrinerna, med vilka de flesta stroferna avslutas, fortsatte att ge eko i den engelska poesin från Dryden ner till Gray, men själva Oden, som av poetens samtida ansågs vara obskyra, föll genast i vanrykte. Det bör också noteras att 1656 års utgåva innehåller det ökända avsnittet där Cowley avsäger sig sin lojalitet mot kronan: ”men när stridens händelse och Guds oförklarliga vilja har avgjort kontroversen och vi har underkastat oss erövrarens villkor, måste vi lägga ner våra pennor såväl som våra vapen, vi måste marschera ut ur själva vår sak och avveckla den, liksom våra egna städer och slott, från alla de arbeten och befästningar som vi försvarade den med, som vitt och förnuft. Vi borde inte säkert börja själva att återuppliva minnet av de tider och handlingar för vilka vi har fått en allmän amnesti, som en tjänst från segraren. Sanningen är att varken vi eller de borde genom representation av platser och bilder skapa ett slags artificiellt minne av dessa saker, där vi är tvungna att likt Themistokles önska oss glömskans konst.”
Mästarinnan var tidens populäraste poetiska läsning, och är nu det minst lästa av alla Cowleys verk. Det var det sista och våldsammaste uttrycket för 1600-talets amatörmässiga affekt, en affekt som hade varit uthärdlig hos Donne och andra tidiga författare eftersom den hade varit bärare av uppriktiga känslor, men som var outhärdlig hos Cowley eftersom den hos honom inte representerade något annat än en ytlig övning, en ren uppvisning i litterär calisthenics. Han tycks ha varit kall, eller åtminstone blyg, och inför dessa utförligt erotiska volymer får vi veta att han fram till slutet av sina dagar aldrig tog mod till sig för att tala om kärlek till en enda kvinna i det verkliga livet. ”Leonora” i The Chronicle sägs ha varit den enda kvinna han någonsin älskade, och hon gifte sig med brodern till hans biograf, Sprat.