ABT-737

ABT-737 är ett litet molekylärt läkemedel som hämmar Bcl-2 och Bcl-xL, två medlemmar av Bcl-2-familjen av evolutionärt bevarade proteiner som delar Bcl-2 Homology (BH)-domäner. Det utvecklades först som en potentiell cancerkemoterapi och identifierades därefter som ett senolytiskt läkemedel (ett läkemedel som selektivt inducerar celldöd i senescenta celler).

ABT-737

Namn
IUPAC-namn 4-{4–1-piperazinyl}-N-amino}-3-nitrofenyl)sulfonyl]benzamid
Identifieringar
	852808-04-9
3D-modell (JSmol)
ChemSpider
PubChem CID
UNII	Z5NFR173NV
CompTox Dashboard (EPA)
InChI=1S/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1 Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N InChI=1/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1 Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWBK
CN(C)CC(CSc1ccccc1)Nc2ccc(cc2(=O))S(=O)(=O)NC(=O)c3ccc(cc3)N4CCN(CC4)Cc5ccccc5c6ccc(cc6)Cl
Egenskaper
	C42H45ClN6O5S2
Molarmassa	813.43 g-mol-1
Med undantag för när annat anges anges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C , 100 kPa).
Infoboxreferenser

Bcl-2-familjen är mest känd för sin reglering av apoptos, en form av programmerad celldöd, vid mitokondrien; Bcl-2 och Bcl-xL är antiapoptotiska proteiner. Eftersom många cancerformer har mutationer i dessa gener som gör att de kan överleva, började forskare arbeta för att utveckla läkemedel som skulle hämma denna väg på 1990-talet. ABT-737 var ett av de tidigaste i en serie läkemedel som Abbott Laboratories (numera Abbvie) utvecklade för att rikta in sig på denna väg, baserat på deras upplösning av Bcl-xL:s 3D-struktur och studier med hjälp av kärnmagnetisk resonans (NMR) i högfältslösning som avslöjade hur BH-domänerna i dessa proteiner interagerade med sina mål.

ABT-737 var överlägsen tidigare BCL-2-hämmare med tanke på dess högre affinitet för Bcl-2, Bcl-xL och Bcl-w. In vitro-studier visade att primära celler från patienter med B-cellsmaligniteter är känsliga för ABT-737. I djurmodeller förbättrade den överlevnaden, orsakade tumörregression och botade en hög procentandel av mössen. I prekliniska studier med användning av xenografts från patienter visade ABT-737 effekt för behandling av lymfom och andra blodcancerformer.

Tyvärr är ABT-737 inte biotillgängligt efter oral administrering, vilket ledde till utvecklingen av navitoclax (ABT-263) som ett oralt tillgängligt derivat med liknande aktivitet på cellinjer för småcellig lungcancer (SCLC). Navitoclax gick in i kliniska prövningar och visade sig lovande i hematologiska cancerformer, men avstannade när det visade sig orsaka trombocytopeni (allvarlig förlust av trombocyter), vilket upptäcktes bero på trombocyternas krav på Bcl-xL för överlevnad.

Följande rapporterades att ABT-737 specifikt inducerar apoptos i senescenta celler in vitro och i musmodeller.