För cirka 12 år sedan blev en polymorfism i ACE-genen (angiotensin I-converting enzyme) den första genetiska beståndsdelen som visade sig ha en betydande inverkan på mänsklig fysisk prestationsförmåga. Renin-angiotensinsystemet (RAS) existerar inte bara som en endokrin regulator utan även i lokala vävnader och celler, där det fyller en rad olika funktioner. Funktionella genetiska polymorfa varianter har identifierats för de flesta komponenter i RAS, varav den mest kända och studerade är en polymorfism i ACE-genen. ACE-polymorfismen (insertion/deletion (I/D)) har förknippats med förbättrad prestationsförmåga och träningslängd i en rad olika populationer. I-allelen har konsekvent visat sig vara förknippad med uthållighetsorienterade tävlingar, särskilt triathlon. Samtidigt är D-allelen förknippad med styrke- och kraftorienterade prestationer och har hittats i betydande överskott bland elitsimmare. Det finns undantag från dessa samband och dessa diskuteras. I teorin kan sambanden med ACE-genotypen bero på funktionella varianter i närliggande loci och/eller relaterad genetisk polymorfism, t.ex. angiotensinreceptor-, tillväxthormon- och bradykiningener. Studier av varianter av tillväxthormongenerna har inte visat några signifikanta samband med prestationsförmåga i studier av både triathleter och militärrekryter. Angiotensin typ-1-receptorn har två funktionella polymorfismer som inte har visat sig ha något samband med prestationsförmåga, även om studier av hypoxisk uppstigning har gett motstridiga resultat. ACE-genotypen påverkar bradykininnivåerna, och det finns en gemensam genvariant i bradykinin-2-receptorn. Haplotypen med hög kininaktivitet har förknippats med ökad uthållighetsprestanda på olympisk nivå, och liknande resultat av metabolisk effektivitet har påvisats hos triathleter. ACE-genotypen är förknippad med den allmänna prestationsförmågan, men på ett enskilt organ har ACE-genotypen och den relaterade polymorfismen betydande samband. I hjärtmuskeln har ACE-genotypen samband med förändringar i vänster ventrikelmassa som svar på stimulans, både i friska och sjuka tillstånd. D-allelen är förknippad med en överdriven respons på träning och I-allelen med den lägsta responsen på hjärtmuskeltillväxt. Mot bakgrund av I-allelens samband med uthållighetsprestanda verkar det troligt att det finns andra regleringsmekanismer. På samma sätt i skelettmuskulaturen är D-allelen förknippad med större styrkeökning som svar på träning, både hos friska individer och vid kroniska sjukdomstillstånd. Liksom när det gäller allmän prestationsförmåga påverkar de genetiska polymorfismer som är relaterade till ACE-genotypen, t.ex. bradykinin 2-genen, också skelettmuskelstyrkan. Slutligen kan ACE-genotypen påverka den metabola effektiviteten, och elitbergsklättrare har uppvisat ett överskott av I-alleler och I/I-genotypfrekvens i jämförelse med kontroller. Intressant nog sågs detta inte hos amatörklättrare. Det finns bekräftande bevis bland bosättningar på hög höjd i både Sydamerika och Indien, där I-allelen förekommer i högre frekvens hos dem som invandrat från låglandet. Om ACE-genotypen verkligen påverkar den metaboliska effektiviteten har samband med maximal maximal syreförbrukning tyvärr ännu inte påvisats på ett rigoröst sätt. ACE-genotypen är en viktig men enskild faktor som bestämmer idrottsfenotypen. En stor del av de mekanismer som ligger till grund för detta är fortfarande outforskade trots 12 års forskning.