Bedömning | Biopsykologi | Jämförande | Kognitiv | Utveckling | Språk | Individuella skillnader | Personlighet | Filosofi | Social |
Metoder | Statistik | Klinisk | Pedagogisk | Industriell | Professionella artiklar | Världspsykologi |
Biologisk:Beteendegenetik – Evolutionspsykologi – Neuroanatomi – Neurokemi – Neuroendokrinologi -Neurovetenskap – Psykoneuroimmunologi – Fysiologisk psykologi – Psykofarmakologi(Index, Översikt)
|
|
2-acetoxy-N,N,N-trimetyletanaminium IUPAC-namn |
|
CAS-nummer 51-84-3 |
ATC-kod
S01EB09 |
PubChem 187 |
DrugBank EXPT00412 |
Kemisk formel | |
Molekylvikt | 146.21 g/mol |
Biotillgänglighet | |
Metabolism | |
Eliminering till hälften-liv | omkring 2 minuter |
Exkretion | {{{{exkretion}}}} |
Graviditetskategori | |
Rättslig status | |
Avgiftningsvägar |
Den kemiska föreningen acetylkolin, ofta förkortad ACh, var den första neurotransmittorn som identifierades. Det är en kemisk transmitter i både det perifera nervsystemet (PNS) och det centrala nervsystemet (CNS) i många organismer, inklusive människor. Acetylkolin är neurotransmittorn i alla autonoma ganglier. I lekmannatermer är det en kemikalie som gör det möjligt för neuroner att kommunicera med varandra inom människor och andra organismer.
- Kemi
- Syntes och nedbrytning
- Frisättningsställen
- Farmakologi
- ACh-receptoragonister
- Direktverkande
- Indirekt verkande (reversibel)
- Indirekt verkande (irreversibel)
- Reaktivering av acetylkolinesteras
- ACh-receptorantagonister
- Antimuskariniska medel
- Ganglionblockerande medel
- Neuromuskulära blockerare
- Andra? / Okategoriserad / Okänd
- Neuromodulerande effekter
- Se även
- Källor
Kemi
Acetylkolin är en ester av ättiksyra och kolin med kemisk formel CH3COOCH2CH2CH2N+(CH3)3. Denna struktur återspeglas i det systematiska namnet, 2-acetoxy-N,N,N-trimetyletanaminium.
Acetylkolin (ACh) identifierades först 1914 av Henry Hallett Dale för dess verkan på hjärtvävnad. Det bekräftades som en neurotransmittor av Otto Loewi som till en början gav det namnet vagusstoff eftersom det frigjordes från vagusnerven. Båda fick 1936 Nobelpriset i fysiologi eller medicin för sitt arbete.
Senare arbeten visade att när acetylkolin binder till acetylkolinreceptorer på skelettmuskelfibrer öppnar det ligandstyrda natriumkanaler i membranen. Natriumjoner tränger då in i muskelcellen och stimulerar muskelkontraktionen. Acetylkolin inducerar visserligen sammandragning av skelettmuskulaturen, men inducerar i stället minskad sammandragning i hjärtmuskelfibrerna. Denna skillnad tillskrivs skillnader i receptorstrukturen mellan skelett- och hjärtfibrer. Acetylkolin används också i hjärnan, där det tenderar att orsaka excitatoriska effekter. De körtlar som får impulser från den parasympatiska delen av det autonoma nervsystemet stimuleras också på samma sätt.
Syntes och nedbrytning
Acetylkolin syntetiseras i vissa neuroner av enzymet kolinacetyltransferas från föreningarna kolin och acetyl-CoA. Organiska kvicksilverföreningar har en hög affinitet för sulfhydrylgrupper, vilket orsakar dysfunktion av enzymet kolinacetyltransferas. Denna hämning kan leda till acetylkolinbrist och kan få konsekvenser för den motoriska funktionen.
Normalt omvandlar enzymet acetylkolinesteras acetylkolin till de inaktiva metaboliterna kolin och acetat. Detta enzym finns rikligt i den synaptiska klyftan, och dess roll i att snabbt rensa ut fritt acetylkolin från synapsen är väsentlig för en korrekt muskelfunktion. De förödande effekterna av organofosfatinnehållande nervmedel (t.ex. saringas) beror på att de oåterkalleligt inaktiverar detta enzym. Den resulterande ackumulationen av acetylkolin orsakar kontinuerlig stimulering av muskler, körtlar och centrala nervsystemet. Offren dör vanligen av kvävning eftersom de inte kan dra ihop sitt diafragma. Andra organofosfater och vissa karbamater är effektiva insektsbekämpningsmedel eftersom de hämmar acetylkolinasteras hos insekter. Å andra sidan, eftersom en brist på acetylkolin i hjärnan har förknippats med Alzheimers sjukdom, används vissa läkemedel som hämmar acetylkolinesteras för att behandla denna sjukdom. En nyligen genomförd studie har visat att THC är ett sådant läkemedel som är effektivt för att minska bildandet av karakteristiska neurofibrillära trassel och amyloidbetaplacks.
Frisättningsställen
- Acetylkolin frisätts i det autonoma nervsystemet:
- pre- och postganglionära parasympatiska neuroner
- preganglionära sympatiska neuroner (och även postganglionära sudomotoriska neuroner, dvs, de som styr svettning)
Botulin verkar genom att undertrycka frisättningen av acetylkolin, medan giftet från en svart änke spindel har den omvända effekten.
- alla preganglionära autonoma fibrer inklusive:
- alla preganglionära sympatiska fibrer
- alla preganglionära parasympatiska fibrer
- preganglionära sympatiska fibrer till suprarenala medulla, det modifierade sympatiska gangliet. Vid stimulering av acetylkolin frisätter det adrenalin och noradrenalin.
- alla postganglionära parasympatiska fibrer
- en del postganglionära sympatiska fibrer
- sekretoriska fibrer till svettkörtlar
- vasodilaterande fibrer till blodkärl i skelettmuskulaturen
.
Farmakologi
Det finns två huvudklasser av acetylkolinreceptorer (AChR), nikotiniska acetylkolinreceptorer (nAChR) och muskariniska acetylkolinreceptorer (mAChR). De har fått sina namn efter de ligander som används för att upptäcka receptorerna.
Nikotiniska AChR är jonotropa receptorer som är permeabla för natrium-, kalium- och kloridjoner. De stimuleras av nikotin och acetylkolin och blockeras av curare. De flesta perifera AChR är nikotiniska, t.ex. de som finns på hjärtat och blodkärlen eller vid den neuromuskulära korsningen. De finns också i stor spridning genom hjärnan, men i relativt lågt antal.
Muskarinreceptorer är metabotropa och påverkar neuronerna under en längre tid. De stimuleras av muskarin och acetylkolin och blockeras av atropin. Muskarinreceptorer finns i både det centrala nervsystemet och det perifera nervsystemet, i hjärta, lungor, övre gastrointestinala kanalen och svettkörtlar. Extrakt från växten innehöll denna förening, och dess verkan på muskariniska AChR:er som ökade pupillstorleken användes för attraktionskraft i många europeiska kulturer förr i tiden. Nu används ACh ibland under kataraktkirurgi för att åstadkomma en snabb sammandragning av pupillen. Det måste administreras intraokulärt eftersom kornealt kolinesteras metaboliserar lokalt administrerat ACh innan det kan diffundera in i ögat. Det säljs under handelsnamnet Miochol-E (CIBA Vision). Liknande läkemedel används för att framkalla mydriasis (utvidgning av pupillen) vid hjärt- och lungräddning och i många andra situationer.
Sjukdomen myasthenia gravis, som kännetecknas av muskelsvaghet och trötthet, uppstår när kroppen på ett olämpligt sätt producerar antikroppar mot acetylkolinreceptorer och därmed hämmar den korrekta överföringen av acetylkolinsignaler. Med tiden förstörs den motoriska ändplattan. Läkemedel som konkurrerande hämmar acetylkolinesteras (t.ex. neostigmin eller fysostigmin) är effektiva vid behandling av denna sjukdom. De ger endogent frisatt acetylkolin mer tid att interagera med sin respektive receptor innan det inaktiveras av acetylkolinesteras i gap junction.
Blockering, hindrande eller imiterande av acetylkolins verkan har många användningsområden inom medicinen. Kolinesterashämmare, ett exempel på enzymhämmare, ökar acetylkolins verkan genom att fördröja dess nedbrytning; vissa har använts som nervgift (nervgasen Sarin och VX) eller bekämpningsmedel (organofosfater och karbamater). Kliniskt används de för att upphäva effekten av muskelavslappnande medel, för att behandla myasthenia gravis och vid Alzheimers sjukdom (rivastigmin, som ökar den kolinerga aktiviteten i hjärnan).
ACh-receptoragonister
Direktverkande
- Acetylkolin
- Bethanchol
- Carbachol
- Cevimeline
- Pilocarpin
- Suberylkolin
.
Indirekt verkande (reversibel)
Hämmar på ett reversibelt sätt enzymet acetylkolinesteras (som bryter ner acetylkolin), och ökar därmed acetylkolinnivåerna.
- Ambenomium
- Donepezil
- Edrophonium
- Galantamin
- Neostigmin
- Physostigmin
- Pyridostigmin
- Rivastigmin
- Takrin
- Karbamat-insekticider (Aldicarb)
.
Indirekt verkande (irreversibel)
Semi-Hämmar permanent enzymet acetylkolinesteras.
- Echothiophate
- Isoflurophate
- Organofosfat Insecticider (Malathion, Parathion, Azinphos Methyl, Chlorpyrifos, bland annat)
Reaktivering av acetylkolinesteras
- Pralidoxim
ACh-receptorantagonister
Antimuskariniska medel
- Atropin
- Ipratropium
- Skopolamin
- Tiotropium
Ganglionblockerande medel
- Mecamylamin
- Hexametonium
- Nikotin (i höga doser)
- Trimetafan
Neuromuskulära blockerare
- Atracurium
- Cisatracurium
- Doxacurium
- Metokurin
- Mivacurium
- Pancuronium
- Rokuronium
- Succinylkolin
- Tubovurarin
- Vecuronium
Andra? / Okategoriserad / Okänd
- surugatoxin
- Organofosfater blockerar nedbrytningen av acetylkolin. Tetrachlorvinfos och andra organofosfater verkar genom att blockera acetylkolinesteras, som är ett enzym som bryter ner acetylkolin.
Neuromodulerande effekter
I det centrala nervsystemet har ACh en mängd olika effekter som neuromodulerare.
Med tanke på sin framträdande roll vid inlärning är ACh naturligt involverad i synaptisk plasticitet. Det har visat sig öka amplituden av synaptiska potentialer efter långtidspotentiering i många regioner, inklusive dentatgyrus, CA1, piriform cortex och neocortex. Denna effekt uppstår sannolikt antingen genom att öka strömmar genom NMDA-receptorer eller indirekt genom att undertrycka anpassning. Undertryckandet av anpassning har visats i hjärnskivor från regionerna CA1, cingulate cortex och piriform cortex samt in vivo i somatosensorisk och motorisk cortex hos katt genom att minska konduktansen hos spänningsberoende M-strömmar och Ca2+ -beroende K+ -strömmar.
Acetylkolin har även andra effekter på excitabiliteten hos neuroner. Dess närvaro orsakar en långsam depolarisering genom att blockera en toniskt aktiv K+-ström, vilket ökar neuronernas excitabilitet. Paradoxalt nog ökar den spikaktiviteten i inhiberande interneuroner samtidigt som den minskar styrkan i den synaptiska överföringen från dessa celler. Denna minskning av den synaptiska överföringen sker också selektivt på vissa excitatoriska celler: till exempel har den en effekt på intrinsiska och associativa fibrer i lager Ib i piriform cortex, men har ingen effekt på afferenta fibrer i lager Ia. Liknande laminär selektivitet har visats i dentat gyrus och region CA1 i hippocampus. En teori för att förklara denna paradox tolkar acetylkolin neuromodulering i neocortex som en modulering av uppskattningen av förväntad osäkerhet, som verkar i motsats till noradrenalin (NE) signaler för oväntad osäkerhet. Båda skulle då minska den synaptiska övergångsstyrkan, men ACh skulle då behövas för att motverka effekterna av NE vid inlärning av en signal som uppfattas som brusig.
Se även
- Cholinerga
- Cholinerga läkemedel
- Cholinomimetiska läkemedel
- Cholinerga nerver
- Neuromodulation
Källor
- Brenner, G. M. och Stevens, C. W. (2006). Farmakologi, andra upplagan. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Company (Elsevier). ISBN 1-4160-2984-2
- Canadian Pharmacists Association (2000). Compendium of Pharmaceuticals and Specialties (25th ed.). Toronto, ON: Webcom. ISBN 0-919115-76-4
- Carlson, NR (2001). Beteendets fysiologi – 7:e utgåvan. Needham Heights, MA: Allyn and Bacon. ISBN 0-205-30840-6
- Gershon, Michael D. (1998). Den andra hjärnan. New York, NY: HarperCollins. ISBN 0-06-018252-0
- Hasselmo, ME (1995). Neuromodulering och kortikal funktion: Modellering av beteendets fysiologiska grund. Behav. Brain Res. 67: 1-27
- Yu, AJ & Dayan, P (2005). Osäkerhet, neuromodulering och uppmärksamhet. Neuron 46 681-692.
- Washington University (St. Louis) writeup
- Länksida till externa kemiska källor.
v-d-e
Kolinerga ämnen |
|||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
.
—
Receptorligander |
|
||||||||||||||
|
|||||||||||||||
|
|||||||||||||||
|
Denna sida använder Creative Commons-licensierat innehåll från Wikipedia (visa författare).