Vipoma
Pankreatisk kolera,84 även kallad vattnig diarré, hypokalemi och achlorhydria (WDHA)-syndromet eller Verner-Morrison-syndromet,85 är en sekretorisk diarrésjukdom som är associerad med pankreatiska neoplasmer. Sekretorisk diarré i samband med en tumör på pankreasöarna utan B-celler hos vuxna beskrevs för första gången av Verner och Morrison 1958.86 En av de patienter som de rapporterade var en 19-årig kvinna. Det är nu allmänt accepterat att VIP är den viktigaste mediatorn som är inblandad i diarréens patogenes.87 Hos vuxna är cirka 50 % av VIP-producerande tumörer maligna och resten beror på pankreasadenom, hyperplasi eller icke-pankreatiska ganglioneurom.88 De flesta VIP-producerande neoplasmer hos barn är av neurogent ursprung och omfattar ganglioneuroblastom, ganglioneurom och neuroblastom.24,89,90 Sällsynta förekomster har rapporterats i samband med neurofibromatos och feokromocytom.24 Sextiofyra fall av VIP-om i barndomen har rapporterats.24 Primära pankreatiska ö-celllesioner var uppenbara hos endast två av dessa barn. År 1979 var Ghishan et al.91 de första som rapporterade om sambandet mellan ihållande vattnig diarré och ökade nivåer av VIP i plasma och hyperplasi av icke-B-celler i pankreasöarna. Deras patient var ett 3 månader gammalt spädbarn som fick sekretorisk diarré med början vid 2 veckors ålder. Efter en 95-procentig pankreatektomi återgick VIP-nivåerna i plasma till det normala. Brenner et al.92 beskrev en 15-årig flicka med massiv vattnig och proteinförlorande diarré som visade sig ha en ö-cellstumör som utsöndrade höga nivåer av VIP. En subtotal pankreatektomi krävdes för att avlägsna tumören. Det fanns inget återfall upp till 6 år senare.
VIP består av 28 aminosyror. Eftersom aminosyrasekvensen hos VIP liknar sekretin och glukagon,93 har VIP endokrina funktioner som liknar sekretin, t.ex. ökad bicarbonatutsöndring i bukspottkörteln och hämning av magsyrasekretion som stimuleras av pentagastrin och histamin. VIP har också en glukagonliknande verkan av onormal glukostolerans. Det stimulerar cykliskt adenosinmonofosfat i tarmepitelceller, vilket resulterar i ökad utsöndring av vatten och elektrolyter i tunntarmen som överstiger kolonets normala reabsorptionskapacitet.94 De allmänna fysiologiska effekterna av VIP omfattar vasodilatation i de systemiska och splanchniska kärlbäddarna, bronkdilatation, immunosuppression, hormonutsöndring och ökad magmotilitet. VIP har centrala roller i regleringen av sömn, cirkadisk rytm och neuroendokrin kontroll av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln.95 Lokaliseringen av VIP är utbredd i hela kroppen och finns normalt i gangliecellerna i det autonoma nervsystemet, binjuremärgen, hjärnan, urinblåsan och främst i mag-tarmkanalen.96 Sedan den första kloningen av VIP-genen97 och den kromosomala lokaliseringen98 har många viktiga framsteg gjorts i förståelsen av VIP:s molekylärbiologi, inklusive genreglering genom innervation och hormonell kontroll, splicingmekanismer och nyupptäckta regleringsställen.
Kliniskt sett är de mest framträdande kännetecknen för VIP-om kraftig diarré, hypoklorhydri, hypokalemi och metabolisk acidos. Andra beskrivna kännetecken är spontan kutan rodnad, hypokaliemisk njursvikt, minskad eller utebliven magsyrasekretion, diabetes mellitus, hypomagnesemi, hyperkalcemi och överdriven tårbildning.96
Diagnosen av VIPoma ställs baserat på den kliniska bilden i samband med förhöjda plasmakoncentrationer av VIP genom radioimmunoassay. Bekräftande laboratoriefynd inkluderar hypokalemisk acidos, prerenal azotemi och minskad magsekretion. I tabell 84-2 sammanfattas symtom och laboratoriefynd vid VIPoma. Katekolaminnivåer bör erhållas. När diagnosen VIPoma har bekräftats är det nödvändigt att fastställa om tumören är belägen i bukspottkörteln eller på en annan plats, t.ex. ett paraspinalt ganglioneurom. Datortomografi och somatostatinreceptorscintigrafi är indicerade vid utvärderingen (figur 84-2). Om bukspottkörteln är det misstänkta ursprungsorganet kan selektiv arteriografi lokalisera tumören. Transhepatisk portvenös provtagning för VIP kan hjälpa till att lokalisera tumören före operation.99 Kirurgisk utredning är ofta nödvändig i diagnostiskt syfte. Bekräftelse av diagnosen görs genom immunocytokemisk detektion av neuronspecifikt enolas, VIP i neoplasman och elektronmikroskopi för sekretoriska granuler.1,88
Det är viktigt att dehydrering och elektrolytobalans korrigeras före operation. Många palliativa medel för symtomlindring har använts med viss framgång (tabell 84-3) och kan ge tid för ytterligare diagnostiska undersökningar för att lokalisera tumören. Den mest potenta farmakologiska antagonisten av VIPomas är den långverkande somatostatinanalogen oktreotidacetat. Detta läkemedel har med framgång givits till patienter med VIP-om för att undertrycka peptidsekretion och vattnig diarré.41,87 Verkningsmekanismen för denna somatostatinanalog är att hämma frisättningen av VIP från tumören och att hämma den intestinala sekretionen på enterocytens nivå. Plasmakoncentrationerna av VIP hos patienter som behandlas med oktreotidacetat minskar vanligtvis, men normaliseras endast hos 30 % av de behandlade patienterna.100 Även om alla patienter som behandlats med oktreotidacetat svarade initialt med en förbättring av diarré och lägre VIP-plasmanivåer, har vissa patienter haft en kortvarig effekt. I andra fall observerades en återgångssituation för såväl diarré som VIP-nivåer.100 I sådana fall har ökad dosering av oktreotidacetat i kombination med kortikosteroider visat sig vara till hjälp. Indometacin kan vara användbart i fall av VIPoma i samband med förhöjda prostaglandin E2-nivåer.101 Andra farmakologiska medel, inklusive klonidin, fenothiazin, litiumkarbonat, propranolol och interferon, kan vara till hjälp hos utvalda patienter där andra terapier har misslyckats.
Den mest definitiva behandlingen av VIPoma är kirurgi. Eftersom de flesta VIPom hos barn är av neurogent ursprung hittas de vanligen i binjurarna eller retroperitonealområdet. Borttagning av tumören med eller utan kompletterande kemoterapi är indicerat. Det spädbarn med VIPoma som rapporterades av Ghishan et al.91 dog av sepsis efter en 95-procentig pankreatektomi. Den histopatologiska undersökningen avslöjade en hyperplasi av icke-B-öppningsceller. Den 15-åriga flickan med VIPoma som beskrevs av Brenner et al.92 konstaterades ha en stor tumör i bukspottkörtelns kropp och svans. En mikroskopisk undersökning avslöjade en tumör av ö-celler. Eftersom tumören hittades i 1 av 25 perispleniska lymfkörtlar och även i en liten bukspottkörtelvena var diagnosen isletcellskarcinom. Genom en 85-procentig distal pankreatektomi uppnåddes fullständig bot hos den här patienten. Eftersom erfarenheten av primärt pankreatiskt VIPoma är ytterst begränsad hos barn, kommer informationen om denna typ av pankreasneoplasm från litteraturen för vuxna. Denna typ av sekretorisk neoplasm finns vanligen i de distala två tredjedelarna av bukspottkörteln. Isolerade, enskilda tumörer har rapporterats hos 80 % av patienterna. Ungefär hälften av alla VIPom är godartade. Tjugofem procent av tumörerna består av hyperplasi av öceller.96 En fullständig bot kan förväntas med subtotal (85 %) pankreatektomi för biopsibevisad hyperplasi av öceller.1,96 Excision av den primära maligniteten, även vid förekomst av levermetastaser, är indicerad för att minska tumörens volym för efterföljande kemoterapi. Kombinationen av 5-fluorouracil, streptozotocin och interferon-α har rapporterats ha en svarsfrekvens på mer än 65 %.82,83,102
.