Protopopov valdes 1907 som medlem av det centralistiska oktobristpartiet till delegat till både tredje och fjärde duman. År 1912 valdes Protopopov till adelsmarskalk i Karsunskij Uyezd. År 1916 valdes Protopopov till marskalk av Simbirskguvernementet och blev även ordförande för metallindustrirådet, som kontrollerades av banker som var beroende av tyska syndikat.
I november 1913 eller maj 1914 utsågs Protopopov till vice ordförande i den kejserliga duman under Michail Rodzianko, och tjänstgjorde som vice talman 1914-1916. Protopopov grundade en tidning Russkaja Volja (”Rysslands vilja”) som finansierades av bankerna och utsåg Nikolaj Gredeskul och Alexander Amfiteatrov till journalister. Enligt Joseph T. Fuhrmann var Protopopov från slutet av 1915 inlagd på sjukhus i sex hela månader på Peter Badmajevs klinik. På Rodziankos begäran ledde Protopopov våren 1916 tillsammans med Pavel Miljukov en delegation av dumaledamöter för att stärka banden med ententemakterna, Rysslands västliga allierade i första världskriget. Protopopov träffade den tyske industrimannen och politikern Hugo Stinnes, bankiren Fritz M. Warburg och den svenske utrikesministern Knut Wallenberg. Protopopov möttes av ett våldsamt fientligt mottagande från de pro-brittiska ryska liberalerna när han återvände från Frankrike och Storbritannien, och i självförsvar hävdade han att Warburg hade tagit initiativ till samtalen. Protopopovs hemliga kontakter om fred och ett byte mellan Ryssland och Tyskland blev en skandal, vilket enligt New York Times var ett tecken på närmandet mellan den ryska och tyska regeringen. Protopopov misstänktes allmänt för kontakter med den tyske diplomaten Hellmuth Lucius von Stoedten. År 1925 skrev den nazistiske journalisten Theodor Fritsch om historien och hävdade att Warburg hade förstört det kejserliga Tyskland, främjat den kommunistiska saken och ändrat hela den europeiska historiens gång.)
InrikesministerRedigera
Alexander Protopopov och två medhjälpare, september 1916
Den 20 juli 1916 träffade Protopopov formellt tsar Nikolaj II, som beskrev honom som ”en man som jag gillar mycket”. Alexander Kerenskij hade beskrivit honom som ”stilig, elegant, fängslande …. måttligt liberal och alltid trevlig”. Vid upprepade tillfällen uppmanade kejsarinnan Alexandra sin make att utnämna Protopopov till inrikesminister, eftersom det skulle kunna förbättra relationerna mellan duman och monarkin att placera dumans vice ordförande på en nyckelpost. Även om han var imponerad av Protopopovs charm var Nikolaus till en början tveksam till hans lämplighet för en befattning som innebar ansvar för polisen och livsmedelsförsörjningen i en tid av instabilitet och brist. Protopopov hade ingen byråkratisk erfarenhet och visste inte mycket om polisen. Tsaren godkände dock hans utnämning till chef för inrikesministeriet någon gång mellan den 16 och 20 september 1916. Enligt Richard Pipes fick Protopopov carte blanche för att styra landet. Även om Protopopov tidigare hade betraktats som ganska liberal såg Protopopov sin nya roll som att bevara det tsaristiska enväldet. Eftersom tsaren var frånvarande vid Stavkas högkvarter verkade Rysslands regering skötas som ett slags personlig angelägenhet mellan kejsarinnan, Grigori Rasputin och Protopopov, med hjälp av Anna Vyrubova. Protopopov fortsatte sin föregångares, Boris Stürmers, reaktionära politik med stöd av kejsarinnan.
Enligt Rodzianko och Bernard Pares var Protopopov vid denna tidpunkt mentalt instabil och hans tal var osammanhängande. ”Trots sin planering på papper verkar han aldrig ha haft något effektivt förslag till lösning av något av de allvarliga och kritiska problem som han var där för att lösa”. I oktober föreslog Protopopov att låta en grupp bankirer från Petrograd köpa upp allt ryskt bröd och distribuera det i hela landet. Protopopov beordrade frisläppandet av Vladimir Suchomlinov, den före detta krigsministern som arresterats i en uppmärksammad skandal som gällde anklagelser om högförräderi och maktmissbruk, och som anklagades för ansvar för Rysslands många tidiga nederlag i första världskriget. När den ryska allmänheten fick reda på att Protopopov hade besökt den numera utblottade och föraktade Suchomlinov i hans lägenhet, kritiserades han hårt i duman och skadade regeringens rykte. Protopopov avsåg att undertrycka offentliga organisationer, särskilt Zemgor och krigsindustrikommittéerna, för att vinna tillbaka stödet från affärsvärlden, som han kände bättre än något annat. I november begärde Protopopov att duman skulle upplösas.
Alexander Trepov, den nye premiärministern, informerade Protopopov om att han önskade att han skulle ge upp sin post i inrikesministeriet och ta över handelsministeriet, men Protopopov vägrade. I november 1916 gjorde Trepov avskedandet av Protopopov till ett oundgängligt villkor för att han skulle acceptera ordförandeskapet i rådet. Kejsarinnan, som inte gillade Trepov, försökte behålla Protopopov i hans inflytelserika ställning i inrikesministeriet. Den 14 november 1916 (O.S.) reste Trepov till Stavka för att träffa tsaren och diskutera den växande krisen till följd av första världskriget, men hotade med att avgå nästa dag. Den 17 november utsågs Nikolaj Pokrovskij till utrikesminister, men meddelade sin avgång fyra gånger på grund av meningsskiljaktigheter med Protopopov. Pokrovskij förespråkade att det amerikanska finanskapitalet skulle lockas in i den ryska ekonomin. Den 7 december krävde kabinettet att Protopopov skulle gå till tsaren och avgå, men han utnämndes i stället till minister på begäran av tsarinnan. I december 1916 förbjöd Protopopov zemstvos att sammanträda utan att polisagenter var närvarande. ”Protopopov ansåg att denna organisation dominerades av en revolutionär anställd personal och att oppositionella aktivisters krav på en roll i livsmedelsförsörjningsfrågor i allmänhet var avsedda att främja politiska och inte praktiska mål.” När försörjningsproblemen visade sig vara bortom Protopopovs förmåga att hantera dem upphävde han registreringskraven för judiska invånare i Moskva och andra städer.
Protopopov behandlades ofta av Peter Badmajev, en kvacksalveriläkare som stod nära den ryska kejsarfamiljen.