Bakgrund: Vi har tidigare rapporterat att en humaniserad anti-faktor IXa/X bispecifik antikropp, hBS23, efterliknar FVIII:s funktion även i närvaro av FVIII-hämmare och har förebyggande hemostatisk aktivitet mot blödningar i en djurmodell av förvärvad hemofili A. Efter ytterligare molekylär ingenjörskonst av hBS23 identifierade vi nyligen en förbättrad humaniserad bispecifik antikropp, ACE910, för klinisk undersökning.
Mål: Att belysa den hemostatiska potensen in vivo hos ACE910 genom att undersöka dess effekt mot pågående blödningar och att bestämma dess farmakokinetiska parametrar för diskussion om dess potens för profylaktisk användning.
Metoder: En icke-mänsklig primatmodell av förvärvad hemofili A upprättades genom att injicera antiprimat FVIII-neutraliserande antikroppar. När blödningar uppstod efter ett artificiellt blödningsframkallande förfarande administrerades antingen ACE910 eller rekombinant svin-FVIII (rpoFVIII) intravenöst. rpoFVIII administrerades dessutom två gånger dagligen under de följande två dagarna. Blödningssymptomen övervakades under 3 dagar. En farmakokinetisk studie och simuleringar av multipel dosering av ACE910 utfördes också.
Resultat: En enda bolus av 1 eller 3 mg kg-1 ACE910 visade hemostatisk aktivitet jämförbar med 10 U kg-1 (två gånger dagligen) rpoFVIII mot pågående blödningar. De fastställda farmakokinetiska parametrarna för ACE910 omfattade en lång halveringstid (3 veckor) och hög subkutan biotillgänglighet (nästan 100 %). Simuleringsresultaten baserade på farmakokinetiska parametrar visade att den ovan nämnda hemostatiska nivån kunde upprätthållas med subkutan administrering av ACE910 en gång i veckan, vilket tyder på möjligheten till effektivare profylax.
Slutsatser: ACE910 kan erbjuda ett alternativt behandlingsalternativ på begäran för patienter med hemofili A, samt användarvänligt och aggressivt rutintillskott.