Acetazolamid (ACZ), ett sulfonamidderivat, är det äldsta diuretikumet bland de som finns kommersiellt tillgängliga. Även om det är ovanligt nuförtiden har dess användning överlevt på grund av dess användbarhet vid glaukom snarare än på grund av dess diuretiska egenskaper.1
Dess roll vid hantering av ödem har begränsats på grund av två väsentliga fakta: induktion av metabolisk acidos på grund av renal bikarbonatförlust och den kompenserande reabsorptionseffekten vid distala segment, vilket utesluter dess fullständiga användning, vilket visas i figur 1. Dessa omständigheter begränsar dess användning och medför en särskild fråga om dess hantering. Vår åsikt, som grundar sig på de senaste kliniska erfarenheterna och på litteraturuppgifter, är dock att ACZ har en mer relevant roll än bara den vanliga för ödematösa syndrom, och särskilt vid hjärtsvikt (HF). Dessutom understryker våra kommentarer om ACZ än en gång det klassiska uttalandet att HF aldrig kan anses vara refraktärt förrän tillräckliga och effektiva kombinationer av diuretika har använts.
De punkter som vi lyfter fram framgår tydligare genom följande verkliga kliniska fall som behandlats under det senaste året.
FALL 1
Detta är en 75-årig kvinna med upprepade inläggningar för HF och en personlig historia av AHT, typ 2 DM, AF och pacemakerplacering, pulmonell hypertension, trikuspidal regurgitation och mild RF. Hon lades in igen på grund av dekompensation, med pO2 på 54 mmHg, oliguri och anasarki, progressivt ödem i nedre extremiteterna, pleural- och perikardutgjutning. Laboratorieundersökningen visade KP + 6,4 mEq/L, Na+ 134 mEq/L, kreatinin 4,3 mg/dL. Venösa blodgaser visade pH 7,42 och bikarbonat 22,1 mEq/L. Hon behandlades med hjälp av furosemidpump med kontinuerlig infusion, med dåligt diuretikasvar och persisterande hyperkalemi på KP + 7 mEq/L och svår Na+ retention -Na+ p/u kvot 126/22 mEq/L. Med tanke på den dåliga kliniska situationen påbörjades en blockad av de olika kliniska segmenten med ACZ, furosemid och hydroklorotiazid. Pulserande doser av 1M bikarbonat gavs för att hålla bikarbonatnivåerna över 22 mmol/L. Den kliniska förbättringen och det diuretiska svaret var anmärkningsvärt, med en negativ balans på 30 liter på 20 dagar, normalisering av kaliumnivåerna och kreatininminskning till 1,3 mg/dL. Detta fall är anmärkningsvärt för omfattningen av det diuretiska svaret som endast uppnåddes med multisegmentär tubulär blockad.
FALL 1
Detta är en 71-årig kvinna med DM, mitralisklaffprotes på grund av stenos, allvarlig regurgitation av trikuspidalklaffen, långsam AF, en pacemaker och pulmonell hypertension. Hon togs in för kongestiv HF och fick behandling med furosemid, spironolakton och captopril. Under intagningen fick hon diarré, följt av synkope och svår bradykardi. EKG:t, som vi visar på grund av dess pedagogiska värde (fig. 2), visade fångstfel hos pacemakern och spetsiga T-vågor. Laboratorieutredningen visade KP + på 8,6 mEq/L. Hon behandlades med i.v. kalciumglukonat, insulin och dextrosvätska, vilket återställde myokardialaktiviteten även om den patologiska kaliumobalansen (K+ p/u = 7/14 mEq/L) kvarstod efter 12 timmars behandling. Därför tillsattes ACZ och pulserat natriumbikarbonat 1M, vilket ledde till en förändring av kaliumhanteringen (K+ p/u = 4,1/54 mEq/L) inom de följande 24 timmarna.
Även som i fall 1 är användningen av bikarbonat det differentiellt kritiska elementet eftersom det förser ACZ med dess ”arbetsmaterial” och gör det möjligt att vidmakthålla dess effekt. Intresset i detta fall är centrerat på användningen av ACZ som en främjande faktor för K+-clearance, som förstärks genom tillsats av bikarbonat som motverkar dess försurande effekt.
FALL 3
Detta är en 91-årig man, hypertensiv, med en personlig historia av opererad tjocktarmscancer, lunginflammation och järnbristanemi. Han konsulterade för progressiv svaghet i de nedre extremiteterna under flera dagar efter att ha ersatt thiazid med spironolakton. Svår hyperkalemi (K+ 9,6 mEq/L), metabolisk acidos (plasmabikarbonat 12,8 mmol/L) och kreatinin på 1,5 mg/dL, med spetsiga T-vågor på EKG, upptäcktes. Efter behandling med kalciumglukonat, insulin och bikarbonat återfick han sin rörlighet, dock med persisterande hyperkalemi och låg K+ p/u = 8,3/22 mmol/L. ACZ påbörjades och liksom i de tidigare fallen upprätthölls bikarbonatnivån med pulsade doser (50 mmol) av natriumbikarbonat 1M, med normalisering av kaliumhanteringen (4,2/64 mmol/L) inom 24 timmar.
Som i det tidigare fallet illustrerar detta fall ett praktiskt sätt att åstadkomma kaliures trots distal blockering av K+-clearance som orsakas av antialdosteronmedel. Den initiala acidosen var inget hinder för att använda ACZ, genom att motverka den potentiella negativa effekten med hjälp av bikarbonat.
FALL 4
Detta är en 76-årig kvinna, med en tidigare historia av AHT, DM, dyslipemi, morbid fetma, kronisk AF, dilaterad kardiomyopati med flera intagningar för HF, kronisk respiratorisk insufficiens, hypotyreoidism och anemi. Hon togs in på grund av andnöd vid minimal ansträngning och anasarka. Plasmakreatininvärdena var 0,66 mg/dL, natrium 121 mEq/L, kalium 3,6 mEq/L, bikarbonat 22 mEq/L. Hon behandlades först med loopdiuretika och vattenrestriktion, med dåligt diuretikasvar, och 72 timmar senare uppvisade hon oliguri på 480 ml/24 timmar, med ihållande ödematiskt tillstånd och försämrad dyspné. På grund av den bristande responsen på furosemid inducerade vi fullständig tubulär blockad med ACZ, furosemid, hygroton och spironolakton. På grund av förekomsten av hyponatremi infunderades 100 mmol i.v. bikarbonat 1M, vilket ledde till en ökning av plasmanivån till 26 mEq/L. En betydande klinisk förbättring uppnåddes inom 48 timmar, med en negativ vätskebalans på 2 liter, med en ihållande trend tills upplösning av anasarca inom 10 dagar, och tillhörande normalisering av vatten- och elektrolytparametrar. IV bikarbonat fortsatte att titrera dosen vid behov för att hålla plasmanivåerna ≥ 22 mmol/L (30-50 mmol/dag). Figur 3 visar den dramatiska ökningen av natriuresen vid användning av diuretikaassociationen, klart högre än den mängd bikarbonat som administrerades. Det är intressant att se hur spironolakton modulerar den kaliuretiska effekten av ACZ och på så sätt förhindrar överdriven Kp-depletion.
PROBLEMEN SOM MÅSTE LÖSAS GENOM ANVÄNDNING AV ACZ-ÅTERSTÄLLANDE DIURETIKA ASSOCIERINGAR
De viktigaste användningsområdena för ACZ, som vi illustrerar i fallen, är refraktärt ödem och hyperkalemi i närvaro av aldosteronblockad. Andra författare har också framgångsrikt använt denna terapi för kloriddepletionsinducerad alkalos, bergssjuka och sömnapné i samband med hjärtsvikt.2-4
I det första fallet hänvisar vi till det s.k. äkta refraktära ödemet och inte till det som orsakas av kostöverträdelser eller bristande följsamhet till ordinerade läkemedel. Resistens mot diuretikabehandling kan förekomma i flera ödematiska tillstånd och beror i allmänhet på förekomsten av tubulära adaptiva förändringar med överuttryck och/eller induktion av transportörernas aktivitet som hämmas av diuretika. Dessa anpassningar sker vid olika tidpunkter, omedelbart genom den direkta stimulansen av Na+-reabsorption i segment som ligger distalt från det diuretiska verkningsområdet, med postdiuretisk ClNa-retention och på lång sikt med det s.k. ”bromsningsfenomenet”.5, 6 Under dessa omständigheter har kombinationen av diuretika som verkar på olika tubulära segment visat sig vara ytterst effektiv, även hos patienter med klart ogynnsamma omständigheter för att initiera diuresen. Även om kombinationen av ett loopdiuretikum och en tiazid är den mest använda, är det ett överlägset alternativ att lägga till diuretika som verkar på olika segment.7, 8 Genom att märkbart öka vätskemängden vid Henle¿s slinga fungerar ACZ således som en förstärkare av furosemids verkan. Genom att lägga till en tiazid och ett distalt diuretikum säkerställs diuretisk täckning av alla nefronsegment. Det kan hända att man i framtiden kommer att lägga till ett femte element till denna kombination, V2 vasopressinantagonisten, som har en exklusiv verkan på vattentransporten vid kollektortubuli.
I det särskilda fallet med HF är det diuretiska svaret tydligt korrelerat med en låg fraktionell utsöndring av natrium före behandling (Na+FE). Detta är särskilt tydligt hos patienter med Na+FE markant under det normala intervallet (®) på grund av bristen på anti-androgen effekt. Nya studier har fullt ut bekräftat det terapeutiska värdet av eplerenon.9-12
Den andra aspekten som gör tillämpningen av ACZ mer aktuell har att göra med den markanta ökningen av frekvensen av hyperkalemi i samband med kompetitiv hämning av aldosteronreceptorer, en direkt följd av publiceringen av RALES-studien.13-16 Denna typ av hyperkalemi är svår att åtgärda, och det krävs till och med extrakorporeala reningstekniker, eftersom blockeringen av kaliumurinclearingen av antialdosteronmedel förlängs i dagar. Användningen av en ACZ-innehållande förening uppnår induktion av kaliumutskiljning genom en icke återabsorberbar anjoneffekt, vilket illustreras av fall 2 och 3. I figur 4 visas ett schema över den mekanism genom vilken detta sker. I denna miljö kan den kombination som vi föreslår vara ytterst användbar för att lindra en i huvudsak olösbar situation.
ANVÄNDNING AV ACETAZOLAMID
ACZ har inte betraktats som ett förstahandsläkemedel på grund av de ovan nämnda begränsningarna. Effekten av ACZ minskar linjärt när plasmabikarbonatnivåer som är lägre än normalt uppnås. Däremot är dess verkan fullständig i närvaro av höga bikarbonatnivåer, så att det är ett mycket intressant kompletterande läkemedel när thiazider eller furosemid används, särskilt i höga doser, vilket gör dessa patienter särskilt känsliga för alkalos. Som vi redan har nämnt har ACZ således använts vid kloridinducerad alkalos; i detta avseende är det viktigt och av praktisk betydelse att komma ihåg att användningen av ACZ för detta ändamål inte kräver dagliga doser utan kan användas som en regim två till tre gånger i veckan.
Den viktigaste aspekten att belysa är att även om ACZ naturligtvis är mest effektivt under alkalosförhållanden kan dess effekt induceras genom att hålla normala bikarbonatnivåer genom att infundera kontrollerade mängder i.v. bikarbonat, vilket visades i de fall som presenterades. Under denna omständighet är behovet av associationer för att uppnå en fullständig effekt uppenbart; förutom ACZ bör dessa associationer innefatta ett loopdiuretikum och en tiazid. Att lägga till eller inte lägga till ett distalt diuretikum beror på den önskade effekten, antingen ödem eller kaliumclearance.
AKTIVERING, FARMAKOLOGI OCH MÖJLIGA BOTNA EFFEKTER AV ACETAZOLAMID
ACZ verkar genom att hämma kolsyraanhydras, som huvudsakligen är lokaliserad på de apikala och basolaterala basalmembranen och i lumen i den proximala tubulären, vilket framkallar natriuresis, kaliuresis och bikarbonaturi (fig. 5). Figur 5 visar specifikt effekten av ACZ på urinbikarbonat.
ACZ-absorptionen är snabb och uppnår maximala koncentrationer p.o. inom 2 timmar, med en halveringstid på cirka 12 h. Den vanliga dosen är 250-500 mg var 12-24:e timma. När den associeras med loopdiuretika är den rekommenderade dosen 500 mg p.o. av ACZ 2 timmar före intag av loopdiuretikumet.
En viktig utväg, som sällan används men som är effektiv, består i att ”priming” mekanismen med i.v. bikarbonat; vardagligt talat kan man säga att en viss mängd Na+ ”bjuds” som bikarbonat för att återvinna betydligt mer. Bikarbonatet håller ACZ aktivt genom att möjliggöra ihållande bikarbonaturi och den efterföljande tubulära vätskedragningen. Med tanke på effektiviteten av den HF-relaterade ödemhanteringen, och alltid med tanke på att saltrestriktion utförs, är vår rekommendation att sekventiellt lägga till diuretika, förutsatt att tid och svårighetsgrad tillåter det, enligt följande schema: i) Börja med tiazid om CrCl är > 50 mL/min, eller med furosemid om CrCl är lägre; ii) associera båda; iii) lägga till en aldosteronantagonist; iv) lägga till ACZ. Denna sekvens gör det möjligt att uppnå höga Na+FE-värden (5 % eller högre). Med tanke på att EFK under samma omständigheter kan vara omkring 70 % är hypokalemi en uppenbar risk med att kombinera diuretika. Detta kan delvis begränsas med användning av Na:K-kanalblockerare, t.ex. amilorid, eller med aldosteronantagonister, även om den viktigaste punkten är användningen av K-tillskott i mängder som motsvarar urinförlusterna.
Sammanfattningsvis för det föreliggande arbetet ACZ, ett onödigtvis bortglömt diuretikum, till ett viktigt plan för direkt tillämpning under de förhållanden som råder i den nuvarande kardiologiska praktiken. Vi rekommenderar definitivt dess användning vid HF-relaterat refraktärt ödem, hyperkalemi sekundärt till aldosteronblockad och vid diuretika-associerad alkalos.
ACKNOMMENTAR
Författarna vill tacka Fundación Jiménez Díaz-Capio och Spanska nefrologisällskapet (S.E.N.) för deras hjälp med utförandet av studien. En del av informationen i denna översikt presenterades vid elektrolytkursen för nefrologipraktikanter anordnad av S.E.N.-Almirall som hölls i Avila i november 2007.