Aripiprazol, ett kinolinonderivat, är ett atypiskt antipsykotiskt läkemedel som är indicerat för behandling av vuxna patienter med schizofreni. Aripiprazol 10 eller 15 mg en gång dagligen är effektivt och tolereras väl hos patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom. Även om aripiprazol hittills endast har jämförts direkt med haloperidol och olanzapin hos patienter som svarar på behandling, tyder aktuella data i allmänhet på att aripiprazol har en fördelaktig profil när det gäller en låg potential för viktökning. Dostitrering är inte nödvändig och läkemedlet är effektivt under de första behandlingsveckorna. Det krävs jämförande head-to-head-studier med atypiska antipsykotiska medel, liksom långtidsstudier (> eller =1 år), för att fullt ut definiera aripiprazols ställning i förhållande till andra antipsykotiska läkemedel. Aripiprazol är ett värdefullt nytt terapeutiskt alternativ i behandlingen av patienter med schizofreni. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER: Aripiprazol är ett kinolinonderivat med hög affinitet för dopamin D2- och D3-receptorer och serotonin 5-HT1A-, 5-HT2A- och 5-HT2B-receptorer. Aripiprazols verkningsmekanism är ännu inte känd, men det finns belägg för att dess effektivitet vid behandling av de positiva och negativa symtomen vid schizofreni och dess lägre benägenhet för extrapyramidala symtom (EPS) kan bero på aripiprazols partiella agonistaktivitet vid dopamin D2-receptorer. Vid serotonin 5-HT1A-receptorer har in vitro-studier visat att aripiprazol fungerar som en partiell agonist medan aripiprazol vid serotonin 5-HT2A-receptorer är en antagonist. Den huvudsakliga aktiva metaboliten, dehydro-aripiprazol, har affinitet för dopamin D2-receptorer och har därmed en viss farmakologisk aktivitet som liknar moderföreningens. Aripiprazol absorberas snabbt efter oral administrering. Medeltiden till högsta plasmakoncentration är 3 timmar efter flerdosadministrering av 10 eller 15 mg aripiprazol och läkemedlets absoluta orala biotillgänglighet är 87 %. Steady-state plasmakoncentrationer av läkemedlet uppnås efter 14 dagar; läkemedlet tycks dock ackumuleras under denna period, eftersom medelvärdet för den högsta plasmakoncentrationen och medelvärdet för arean under plasmakoncentrationstidskurvan för aripiprazol 10 eller 15 mg/dag är 4 gånger större på dag 14 än på dag 1. Denna ackumulering kan förväntas, eftersom den genomsnittliga elimineringshalveringstiden för en engångsdos aripiprazol är cirka 75 timmar. Aripiprazol har en omfattande extravaskulär distribution och mer än 99 % av aripiprazol och dehydro-aripiprazol (den huvudsakliga aktiva metaboliten av aripiprazol) är bundna till plasmaprotein. Eliminering av läkemedlet sker främst hepatiskt; enzymsystemen cytokrom P450 (CYP) 3A4 och CYP2D6 omvandlar aripiprazol till dehydro-aripiprazol, där det senare enzymsystemet är föremål för genetisk polymorfism. Således är dosjustering av aripiprazol nödvändig när det administreras samtidigt med CYP3A4- och CYP2D6-hämmare (eftersom aripiprazolkoncentrationen ökar) och med inducerare av CYP3A4 (eftersom aripiprazolkoncentrationen minskar). THERAPETISK EFFEKTIVITET: Effekten av aripiprazol har visats hos patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom. I allmänhet observerades signifikanta minskningar från baslinjen av medelvärdet av Positive and Negative Syndrome Scale totalt, positiva och negativa symtomvärden och Clinical Global Impression Severity of Illness-poäng hos patienter med akut återfall av kronisk schizofreni eller schizoaffektivt syndrom som fick rekommenderade (10 eller 15 mg/dygn) eller högre än rekommenderade (20 eller 30 mg/dygn) doser aripiprazol jämfört med dem som fick placebo i tre välkontrollerade, kortsiktiga prövningar. Ingen ytterligare terapeutisk nytta observerades vid de högre doserna än de rekommenderade. Läkemedlet är effektivt redan under den första eller andra behandlingsveckan. Effekten av aripiprazol bibehölls i upp till 52 veckor. Läkemedlet var betydligt effektivare än placebo för att förhindra återfall hos patienter med stabil kronisk schizofreni i en 26 veckors randomiserad studie. I en 52-veckorsstudie hos patienter med akut återfall i schizofreni var andelen respondenter som bibehöll ett svar vid studiens slut 77 % av aripiprazol jämfört med 73 % av haloperidolmottagarna. Aripiprazol kan förbättra den kognitiva funktionen. I en icke-blind, 26 veckors studie upplevde patienter med kronisk schizofreni som fick aripiprazol 30 mg/dag liknande (allmän kognitiv funktion) eller bättre (verbal inlärning) förändringar från baslinjen i de neurokognitiva parametrar som utvärderades jämfört med mottagare av olanzapin 10-15 mg/dag.
Tolerabilitet: Aripiprazol 10-30 mg/dag tolererades i allmänhet väl. Tolerabilitetsprofilen för aripiprazol liknade i stort sett den som observerades med placebo i en metaanalys av korttidsförsök hos patienter med akut återfall av schizofreni eller schizoaffektivt syndrom och i en 26-veckorsstudie hos patienter med kronisk stabil schizofreni. De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna var sömnlöshet och ångest och dessutom huvudvärk och agitation (i korttidsstudier) eller akathisia och psykos (i en 52-veckorsstudie). Generellt var läkemedlet förknippat med en placebo-nivå för förekomst av EPS och EPS-relaterade biverkningar. Betydligt färre mottagare av aripiprazol drabbades av EPS-relaterade biverkningar än mottagare av haloperidol i en 52-veckorsstudie. Förändringar i svårighetsgraden av EPS var minimala och skilde sig vanligtvis inte från dem som observerades med placebo. Dessutom var det mindre allvarlig EPS i aripiprazolgruppen än i haloperidolgruppen i en långtidsstudie. Behandlingsutlösande tardiv dyskinesi rapporterades hos endast 0,2 % av patienterna som fick aripiprazol (korttidsstudier), en incidens som liknar den som sågs hos placebo-mottagare (0,2 %). Aripiprazol har en låg benägenhet att orsaka kliniskt signifikant viktökning, hyperprolaktinemi eller korrigerad QT-intervallförlängning hos patienter med schizofreni eller schizoaffektiv störning. Dessutom fanns det inga kliniskt relevanta skillnader i genomsnittliga förändringar från baslinjen i mått på diabetes och dyslipidemi mellan aripiprazol- eller placebogrupperna i en 26 veckors placebokontrollerad studie.