Användning av aripiprazol vid behandling av schizofreni: Consensus Report
Den fördelaktiga nytta/risk-profilen hos atypiska antipsykotiska medel jämfört med konventionella medel återspeglas i rekommendationerna om att atypiska medel inte bara ska användas som förstahandsbehandling av schizofreni i allmänhet, utan även för patienter som upplever oacceptabla biverkningar (främst EPS med konventionella medel), patienter i återfall som tidigare haft otillfredsställande symtombehandling och patienter som har upplevt säkerhetsproblem med andra medel.Aripiprazol godkändes för användning i EU i juni 2004. På grund av den gynnsamma effekt- och biverkningsprofilen för aripiprazol är aripiprazol väl positionerat bland förstahandsvalet av läkemedel mot schizofreni och kan vara ett särskilt tilltalande val för patienter med förstagångspsykos eller patienter som har haft problem med biverkningar när de fått andra antipsykotiska läkemedel. Aripiprazol har ett bekvämt administreringsschema en gång dagligen och kan tas med eller utan mat. Särskilt viktigt är att betygsättningen av preferenser av läkemedel från den amerikanska BETA-undersökningen (Broad Effectiveness Trial with Aripiprazole), en 8-veckors klinisk prövning av effektiviteten av aripiprazol som genomfördes i en öppenvårdsmiljö, visade att 64 % av patienterna och 55 % av vårdgivarna gav aripiprazol det högsta betygsättningen i frågeformuläret om preferenser av läkemedel, dvs. mycket bättre än deras tidigare medicinering. I BETA-studien bytte >1200 öppenvårdspatienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom från sin tidigare antipsykotiska medicinering till aripiprazol på grund av suboptimal effekt och/eller oförmåga att tolerera biverkningar. En annan grupp patienter (n = 302) byttes till ett annat antipsykotiskt läkemedel än aripiprazol (olanzapin, risperidon, quetiapin eller ziprasidon); endast 34 % av patienterna och 19 % av vårdgivarna i denna grupp ansåg att de hade bytt till ett mycket bättre än det tidigare läkemedlet.
Rekommendationerna i den aktuella konsensusrapporten är baserade på den kliniska erfarenhet som förvärvats med aripiprazol i verkliga praxismiljöer av experter på behandling av schizofreni. Huvudsyftet med dessa riktlinjer är att ge enkla och tydliga indikationer för användning av aripiprazol vid behandling av schizofreni. Två distinkta behandlingsfaser beaktas: behandling av den akuta episoden och långsiktig underhållsbehandling för att förebygga återfall. Det måste betonas att den optimala dosen av aripiprazol beror på varje patients egenskaper, på de aktuella symtomen och på behandlingsinställningarna. Faktorer som ålder, tidigare behandling, läkemedelskänslighet, familjehistoria, samsjuklighet och samtidiga behandlingar måste beaktas. Dosjusteringar är inte rutinmässigt indicerade på grundval av ålder, kön, ras eller nedsatt njur- eller leverfunktion, men den normala aripiprazoldosen ska minskas med minst hälften när potentiella cytokrom P450-enzym (CYP) 3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol) eller potentiella CYP2D6-inducerare (t.ex. fluoxetin eller paroxetin) administreras samtidigt. När en potentiell CYP3A4-inducerare, såsom karbamazepin, läggs till behandling med aripiprazol ska aripiprazoldosen ökas (fördubblas i det specifika fallet med karbamazepin). Hanteringen av samtidiga symtom och biverkningar vid aripiprazolbehandlad schizofreni är dokumenterad i tabell 2 och gäller för alla patientgrupper som diskuteras nedan. Våra rekommendationer liknar dem i de senaste brittiska konsensusriktlinjerna och återspeglar även praxis som rapporterats i BETA-studien.
Aktiv psykos påverkar patientens funktionsstatus och livskvalitet negativt, och de tillhörande beteendena kan vara farliga för egen och andras säkerhet. Målen för behandling av en akut episod är snabb lindring av positiva psykotiska symtom och agitation, följt av stabilisering och förberedelse av patienten för långsiktig underhållsbehandling. Ett snabbt ingripande hos patienten med akuta symtom är mycket viktigt, eftersom ett dröjsmål med att inleda läkemedelsbehandlingen leder till ett sämre resultat på lång sikt. En annan viktig punkt i detta sammanhang är att behandlingen av schizofreni är en livslång process. Varje behandling av schizofreni bör om möjligt utformas redan från början för att ta hänsyn till den långsiktiga underhållsfasen. Vi betonar vikten av att utveckla en terapeutisk allians genom att engagera patienten och hans/hennes familj i en samarbetsbaserad behandlingsrelation. Det är viktigt att det inte finns några luckor i tillhandahållandet av tjänster eftersom patienterna är sårbara för återfall efter utskrivning och behöver stöd när de anpassar sig till livet i samhället.
Patienter som upplever en första episod av schizofreni är troligen mer känsliga för biverkningar av behandlingen, vilket senare kan påverka den framtida följsamheten till terapin och den långsiktiga prognosen. I likhet med den brittiska konsensusgruppen anser vi att den gynnsamma, lätthanterliga säkerhets- och tolerabilitetsprofilen för aripiprazol kan visa sig vara särskilt fördelaktig för dessa patienter.
I Italien finns aripiprazol tillgängligt i dosstyrkorna 5 mg, 10 mg och 15 mg. Tillverkaren rekommenderar en initialdos på 10-15 mg/dag och en måldos på 15 mg/dag. I kliniska prövningar har aripiprazol visat sig vara effektivt i ett dosintervall på 10-30 mg/dag, och även om högre doser än den rekommenderade måldosen på 10-15 mg/dag inte nödvändigtvis har uppvisat större effekt i doseringsstudier, kan vissa patienter behöva titrera upp från dosen på 15 mg/dag.
Kontroll av agitation i början av behandlingen av alla akuta episoder är extremt viktigt. Eftersom aripiprazol inte är ett lugnande läkemedel och har låg affinitet för histamin- och muskarinreceptorer kan patienter som behandlas med aripiprazol behöva behandlas med lugnande läkemedel för att kontrollera ångest eller agitation. Det rekommenderas att en bensodiazepin eller ett läkemedel med antihistaminiska eller antikolinerga egenskaper, såsom hydroxyzin, niaprazin, difenhydramin eller klorpromazin (när det gäller behandlingsresistenta patienter för vilka användning av två neuroleptika kan vara indicerat), läggs till behandlingen med aripiprazol. Det föreslås också att aripiprazol 30 mg/dag, som kan ha en mer sederande effekt än lägre doser, ska övervägas för de flesta patienter med akut episod i slutenvård. Behandling med aripiprazol kan påbörjas antingen på sjukhus eller i öppenvård, med en långsammare progression till maximal dosering rekommenderad för öppenvårdspatienter. Liksom för andra antipsykotiska läkemedel bör öppenvårdspatienter som påbörjar behandling med aripiprazol övervakas regelbundet med telefonsamtal eller annan kontakt med vårdgivare under de första 2 till 3 veckorna av behandlingen. I tabell 3 beskrivs föreslagna doserings- och administreringsscheman för aripiprazol som enligt vår erfarenhet har varit effektiva i hanteringen av den akuta episoden hos schizofrenipatienter.
Behandlingsnaiva och läkemedelsfria patienter. Eftersom den behandlingsnaiva patienten i allmänhet upplever en psykotisk episod för första gången är ett snabbt ingripande viktigt för att minska den akuta episodens svårighetsgrad; det är dock lika viktigt att säkerställa att diagnosen schizofreni är korrekt. I allmänhet, när diagnosen schizofreni har bekräftats, om aripiprazol är den valda förstahandsbehandlingen, bör patienter med första episoden behandlas med en startdos på 10-15 mg/dygn, men hos läkemedelskänsliga patienter kan den rekommenderade startdosen vara 5 mg/dygn i 1 eller 2 veckor, varefter behovet av att öka dosen till 10 eller 15 mg/dygn bör bedömas. Eftersom aripiprazol inte verkar ha några betydande sedativa effekter vid rekommenderade terapeutiska doser kan ytterligare sedering krävas, särskilt hos den agiterade patienten. Bensodiazepiner (lorazepam) har använts flitigt i detta sammanhang. Alternativt har läkemedel som valproinsyra och gabapentin använts för att kontrollera agitation. Hos agiterade, aggressiva behandlingsnaiva patienter är det att föredra att om möjligt påbörja behandlingen på sjukhus, med efterföljande dosjustering utförd i öppenvårdsmiljö allteftersom symtomen stabiliseras.
För att en akut episod ska inträffa hos en patient som för närvarande är drogfri, men som tidigare har behandlats med ett antipsykotiskt medel, kan det krävas en initial dos på 15 mg/dag. Om kontroll av agitation är ett stort problem kan den maximala dosen på 30 mg/dag, som kan ha en viss sederande effekt, uppnås på dag 2 i sjukhusmiljö. Om tolerabilitetsproblem uppstår med höga doser av aripiprazol rekommenderar vi att dosen minskas (från 30 mg/dag till 15 mg/dag eller från 15 mg/dag till 10 mg/dag). Enligt vår erfarenhet tolereras aripiprazol 30 mg/dag i allmänhet väl och inga signifikanta skillnader i förekomst av biverkningar har noterats i intervallet 10-30 mg/dag. Som nämnts ovan kan lorazepam användas för att hjälpa till att kontrollera agitation under den akuta fasen med goda resultat; alternativt kan läkemedel som valproinsyra eller gabapentin användas.
Låg/icke-komplienta patienter. Hos en låg/non-kompliant patient som får återfall under behandling med sitt för närvarande förskrivna antipsykotiska läkemedel är det viktigt att ta reda på när behandlingen avbröts (hur länge patienten har varit drogfri) och varför behandlingen avbröts. Orsakerna till låg/non följsamhet kan omfatta kvarstående eller refraktära symtom och biverkningar av behandlingen. I denna patientgrupp är det viktigt att vara medveten om användningen av ett tidigare antipsykotiskt medel och dess eventuella effekter på de olika neurotransmittorsystemen. Abstinenssymtom är inte ovanliga om de tidigare administrerade läkemedlen hade stark antihistaminisk eller antikolinerga aktivitet. Samtidig administrering av lugnande läkemedel (bensodiazepiner) under återfall rekommenderas därför.
Aripiprazol-doseringarna för patienter med låg/icke-komplians liknar dem som rekommenderas för den läkemedelsfria agiterade akuta patienten. Om kontroll av agitation är ett problem kan den maximala dosen på 30 mg/dag uppnås på dag 2 i sjukhusmiljö. Av säkerhetsskäl kan den akut agiterade, lågt/icke-kompatibla patienten i öppenvårdsmiljö dra nytta av en initial aripiprazoldos på 15 mg/dag, som kan ökas mer gradvis till 30 mg/dag beroende på det kliniska svaret på behandlingen.
I icke-agiterade patienter rekommenderas en initial dos på 10 mg/dag, med utvärdering efter 2 veckor för att öka dosen till 15 mg/dag om så krävs. Om det terapeutiska svaret är otillräckligt kan dosen ökas upp till 30 mg/dag. Om tolerabilitetsproblem uppstår rekommenderas att dosen minskas till 10 mg/dag.
För att undvika återfall hos den schizofrena patienten är det viktigt att fortsätta antipsykotisk behandling efter stabilisering av patienten efter en akut episod. Även relativt stabila patienter som får underhållsbehandling med ett annat antipsykotiskt medel (vanligtvis ett antipsykotiskt medel av andra generationen) kan dock behöva byta till aripiprazol på grund av bristande effekt eller inneboende biverkningar av deras behandling. Dessa kan omfatta EPS, viktökning, hyperglykemi, hyperlipidemi, kardiovaskulära tillstånd och ökning av serumprolaktin. Ytterligare orsaker kan vara låg följsamhet, ofullständigt svar på behandlingen eller mindre tillfredsställande livskvalitet. Några av de främsta styrkorna med aripiprazol är dess effektivitet med avseende på positiva och negativa symtom, kognitiva fördelar och dess gynnsamma tolerabilitetsprofil när det gäller EPS, vikt, lipidprofiler och prolaktinnivåer. När det gäller säkerhet kan aripiprazols gynnsamma metaboliska profil ses som en viktig faktor vid långtidsbehandling. Dessutom kan avsaknaden av sedativa effekter vid kliniskt effektiva doser (10 mg/dag och 15 mg/dag) bidra till att motivera patienter att fortsätta underhållsbehandling med aripiprazol. När man överväger underhållsbehandling är det viktigt att också komma ihåg att när de viktigaste symtomen, positiva och negativa, väl är under kontroll har patienten stor nytta av en kombination av läkemedelsbehandling och psykosocial behandling. Denna strategi bör hjälpa patienterna att dra största möjliga nytta av potentialen för förbättrad social funktion som underlättas av aripiprazols bredspektrumaktivitet.
Växelstrategi. Återfall kan inträffa under behandling med alla antipsykotiska medel som en följd av bristande effekt av medicineringen eller på grund av sjukdomsprogression. Om återfallet är resultatet av felaktig tillämpning av behandlingen ska den tidigare antipsykotiska behandlingen justeras och omprövas före byte av läkemedel. På samma sätt bör man förstå orsakerna till bristande följsamhet innan man ändrar behandlingen. Efter bekräftelse på att följsamheten till behandlingen var acceptabel och att den tidigare behandlingen administrerades korrekt kan ett byte till ett annat antipsykotikum rekommenderas.
När man byter behandlingsschema hos en patient som för närvarande medicineras är det viktigt att anta en strategi som undviker eventuella reboundreaktioner till följd av bytet till ett antipsykotikum med en annan receptorprofil.
Tabell 4 beskriver vår rekommenderade strategi för byte till aripiprazol från ett annat antipsykotiskt medel. Även om det finns mer än en potentiellt säker övergångsstrategi föreslår vi att man om möjligt använder sig av en försiktig, gradvis strategi som innefattar nedtrappning av den ursprungliga medicinen. Av säkerhetsskäl rekommenderar vi också att agiterade öppenvårdspatienter som upplever ett återfall under adekvat underhållsbehandling med ett annat medel får en lägre startdos av aripiprazol än sjukhusvårdade patienter (10 mg/dag jämfört med 15 mg/dag). Icke-agiterade patienter på sjukhus och ambulerande patienter som upplever en akut episod kan dra nytta av samma bytesstrategi som beskrivs för agiterade öppenvårdspatienter. Aripiprazol har en betydligt lägre histamin- och kolinerga affinitet än de flesta andra antipsykotika, och om bytet sker för snabbt kan abstinenssymtom observeras, särskilt om det tidigare antipsykotikumet hade en sederande antihistamin- eller antikolinerga aktivitet. Sådana biverkningar kan kontrolleras genom administrering av antikolinerga eller antihistaminiska läkemedel, men byte från medel med stark antikolinerga och/eller antihistaminiska aktivitet måste ske långsamt och innefatta överlappning av den tidigare medicineringen med aripiprazol i 4-6 veckor för att undvika att framkalla ett abstinenssyndrom som kan efterlikna återkomst av psykos eller agitation, akathisia, ångest eller sömnlöshet.
Ett annat skäl till att använda en gradvis övergång till aripiprazol är att det är tänkbart att aripiprazol, på grund av sin partiella dopaminreceptoragonism, kan utöva en överdriven dopaminagonistisk aktivitet om det första antipsykotiska läkemedlet sätts ut för snabbt och lämnar en miljö med uppreglerade dopaminreceptorer.
Den långa halveringstiden för aripiprazol kan dessutom kräva upp till 7-10 dagars behandling för att uppnå adekvat antidopaminerga aktivitet för att tillräckligt kompensera för en snabb minskning av dopaminblockaden när det första medlet dras tillbaka abrupt. Agitation under en eventuell antipsykotisk behandling kan felaktigt tolkas som en indikation på att läkemedlet inte är effektivt. Det är viktigt att vara medveten om att antipsykotiska läkemedel i allmänhet når steady-state efter 1-2 veckor och att det därför är tillrådligt att övervaka och kontrollera eventuella symtom som kan återspegla en exacerbation av schizofreni under denna tidsperiod. Vår preferens för ett konservativt tillvägagångssätt vid byte av patienter till aripiprazol överensstämmer med rekommendationer i litteraturen som förordar ett konservativt tillvägagångssätt när det gäller bytesstrategier för antipsykotiska medel i allmänhet.
Skiftesstrategin till aripiprazol tar ett annat tillvägagångssätt än det som beskrivs ovan när patienten byts ut från klozapin. Eftersom klozapin är begränsat till patienter som är resistenta mot andra behandlingar bör en övergång till ett annat antipsykotiskt medel endast rekommenderas i de fall med allvarliga biverkningar relaterade till klozapin. Byte från klozapin till aripiprazol ska ske mycket långsamt. I vissa fall kan det ta månader att genomföra övergången. Den kliniska erfarenheten av denna situation är något begränsad och vi har funnit att det är svårt att eliminera klozapin helt och hållet. Dosen kan dock minskas gradvis till 50 % av underhållsdosen utan större problem, och en möjlig strategi för att minska biverkningarna av klozapin med bibehållen antipsykotisk effekt är att lägga till aripiprazol till en underhållsbehandling med låg dos klozapin (50 % av den vanliga underhållsdosen).
I överensstämmelse med resultat från kliniska prövningar är de vanligaste biverkningarna relaterade till aripiprazol i vår praktik huvudvärk, illamående, sömnlöshet och akatism. Under övergången till aripiprazol har diarré ibland observerats hos våra patienter. Dosen på 30 mg/dag kan resultera i mer sedering än lägre doser, men tolereras fortfarande väl. Behandling av biverkningar är viktig för att upprätthålla följsamheten till behandlingsregimen.
Huvudvärk och illamående är ofta övergående och försvinner vanligtvis efter några dagars behandling. Illamående, om det förekommer, tenderar att uppträda främst under de första behandlingsdagarna och kan kontrolleras genom att minska aripiprazoldosen eller administrera läkemedlet tillsammans med mat. Om det inte löses med dessa metoder kan ett antiemetikum krävas.
Sömnlöshet kan i allmänhet kontrolleras genom att antingen övergå till morgonadministrering av aripiprazol eller genom att lägga till lugnande behandling, t.ex. en bensodiazepin eller ett antihistaminiskt medel. Några av våra patienter har rapporterat god lindring genom att dela upp dosen som tas en gång dagligen i två halvdagsdoser som tas på morgonen och kvällen.
Akathisia uppträder hos vissa patienter när behandlingen inleds, är i allmänhet övergående och av lindrig till måttlig svårighetsgrad och kan kontrolleras med bensodiazepiner, β-adrenoceptorantagonister eller, i vissa fall, gabapentin. Fördelen med bensodiazepiner är att de också kan kontrollera ångest, agitation, sömnlöshet, spänning och lätt illamående hos patienter med en akut episod. Akathisia kan ibland kräva en minskning av dosen av aripiprazol, men omvänt är det enligt vår erfarenhet möjligt att när akathisia liknar agitation i hög grad kan en förbättring ses med en ökning av dosen
.