Farmakoterapeutisk grupp: Antihistaminer för systemiskt bruk, andra antihistaminer för systemiskt bruk. ATC-kod: RO6AX29.
Farmakologi: Farmakodynamik: Bilastin är en icke-sederande, långtidsverkande histaminantagonist med selektiv perifer H1-receptorantagonist affinitet och ingen affinitet för muskarinreceptorer.
Bilastin hämmade histamininducerade wheal och flare hudreaktioner i 24 timmar efter engångsdoser.
I kliniska prövningar utförda på vuxna och unga patienter med allergisk rinokonjunktivit (säsongsbetonad och flerårig) var bilastin 20 mg, administrerat en gång dagligen i 14-28 dagar, effektivt för att lindra symtom som nysningar, näsflöde, näsklåda, nästäppa, nästäppa, okulär klåda, tårar och okulär rodnad. Bilastin kontrollerade effektivt symtomen i 24 timmar.
I två kliniska prövningar utförda på patienter med kronisk idiopatisk urtikaria var Bilastin 20 mg, administrerat en gång dagligen i 28 dagar, effektivt för att lindra klådans intensitet och antalet och storleken på wheals, samt patienternas obehag på grund av urtikaria. Patienterna förbättrade sina sömnförhållanden och sin livskvalitet.
Ingen kliniskt relevant förlängning av QTc-intervallet eller någon annan kardiovaskulär effekt har observerats i de kliniska prövningar som utförts med bilastin, även vid doser på 200 mg dagligen (10 gånger den kliniska dosen) i 7 dagar hos 9 försökspersoner, eller även vid samtidig administrering med P-gp-hämmare, såsom ketokonazol (24 försökspersoner) och erytromycin (24 försökspersoner). Dessutom har en grundlig QT-studie inkluderande 30 frivilliga utförts.
I kontrollerade kliniska prövningar vid den rekommenderade dosen 20 mg en gång dagligen var bilastins CNS-säkerhetsprofil likartad med placebo och incidensen av somnolens skiljde sig inte statistiskt från placebo. Bilastin i doser på upp till 40 mg q.d. påverkade inte den psykomotoriska prestationsförmågan i kliniska prövningar och påverkade inte körförmågan i ett standardkörningsprov.
Äldre patienter (≥ 65 år) som ingick i fas II- och III-studier uppvisade ingen skillnad i effekt eller säkerhet i förhållande till yngre patienter.
Pediatrisk population: Ungdomar (12-17 år) ingick i den kliniska utvecklingen. 128 ungdomar fick bilastin under de kliniska studierna (81 i dubbelblinda studier vid allergisk rhino-konjunktivit). Ytterligare 116 ungdomar randomiserades till aktiva komparatorer eller placebo. Inga skillnader i effekt och säkerhet mellan vuxna och ungdomar sågs.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp skyldigheten att lämna in resultaten av studier med BILAXTEN i en undergrupp av den pediatriska populationen vid behandling av allergisk rinokonjunktivit och behandling av urtikaria (se Pediatrisk användning under Dosering & Administrering).
Farmakokinetik: Absorption: Bilastin absorberas snabbt efter oral administrering med en tid till maximal plasmakoncentration på cirka 1,3 timmar. Ingen ackumulering observerades. Medelvärdet för den orala biotillgängligheten av bilastin är 61 %.
Distribution: Studier in vitro och in vivo har visat att bilastin är ett substrat för Pgp (se Interaktion med ketokonazol, erytromycin och diltiazem under Interaktioner) och OATP (se Interaktion med grapefruktjuice under Interaktioner). Bilastin verkar inte vara ett substrat för transportören BCRP eller de renala transportörerna OCT2, OAT1 och OAT3. Baserat på in vitro-studier förväntas Bilastin inte hämma följande transportörer i den systemiska cirkulationen: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 och NTCP, eftersom endast en lindrig hämning påvisades för P-gp, OATP2B1 och OCT1, med en uppskattad IC50 ≥ 300 μM, vilket är mycket högre än den beräknade kliniska plasma-Cmax och därför kommer dessa interaktioner inte att vara kliniskt relevanta. Baserat på dessa resultat kan dock en hämning av bilastin av transportörer som finns i tarmslemhinnan, t.ex. P-gp, inte uteslutas.
Vid terapeutiska doser är bilastin 84-90 % bundet till plasmaproteiner.
Biotransformation: Bilastin varken inducerade eller hämmade aktiviteten hos CYP450-isoenzymer i in vitro-studier.
Eliminering: I en massbalansstudie utförd på friska frivilliga, efter administrering av en engångsdos på 20 mg 14C-bilastin, återfanns nästan 95 % av den administrerade dosen i urin (28,3 %) och faeces (66,5 %) som oförändrat bilastin, vilket bekräftar att bilastin inte metaboliseras nämnvärt hos människor. Den genomsnittliga elimineringshalveringstiden beräknad hos friska frivilliga var 14,5 h.
Linearitet: Bilastin uppvisar linjär farmakokinetik i det studerade dosintervallet (5 till 220 mg), med en låg interindividuell variabilitet.
Renal nedsättning: I en studie på försökspersoner med nedsatt njurfunktion ökade den genomsnittliga (SD) AUC0-∞ från 737,4 (±260,8) ngxhr/ml hos försökspersoner utan nedsatt njurfunktion (GFR: > 80 ml/min/1,73 m2) till: 967,4 (±140,2) ngxhr/ml hos försökspersoner med lindrig funktionsnedsättning (GFR: 50-80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (±263,23) ngxhr/ml hos försökspersoner med måttlig funktionsnedsättning (GFR: 30 – <50 ml/min/1,73 m2) och 1708,5 (±699,0) ngxhr/ml hos försökspersoner med allvarlig funktionsnedsättning (GFR: < 30 ml/min/1,73 m2). Den genomsnittliga (SD) halveringstiden för bilastin var 9,3 h (± 2,8) hos försökspersoner utan nedsatt funktionsförmåga, 15,1 h (± 7,7) hos försökspersoner med lätt nedsatt funktionsförmåga, 10,5 h (± 2,3) hos försökspersoner med måttligt nedsatt funktionsförmåga och 18,4 h (± 11,4) hos försökspersoner med svårt nedsatt funktionsförmåga. Urinutsöndringen av bilastin var i huvudsak fullständig efter 48-72 timmar hos alla försökspersoner. Dessa farmakokinetiska förändringar förväntas inte ha någon kliniskt relevant inverkan på bilastins säkerhet, eftersom bilastinplasmanivåerna hos patienter med nedsatt njurfunktion fortfarande ligger inom säkerhetsintervallet för bilastin.
Hepatisk nedsättning: Det finns inga farmakokinetiska data hos försökspersoner med nedsatt leverfunktion. Bilastin metaboliseras inte hos människa. Eftersom resultaten från studien om nedsatt njurfunktion visar att renal eliminering är en viktig bidragande faktor i elimineringen, förväntas biliär utsöndring endast vara marginellt involverad i elimineringen av bilastin. Förändringar i leverfunktionen förväntas inte ha någon kliniskt relevant inverkan på bilastins farmakokinetik.
Äldre personer: Endast begränsade data finns tillgängliga hos personer äldre än 65 år. Inga statistiskt signifikanta skillnader har observerats med avseende på bilastins PK hos äldre personer över 65 år jämfört med den vuxna populationen i åldern 18 till 35 år.
Pediatrisk population: Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga för ungdomar (12 år till 17 år) eftersom extrapolering från vuxendata ansågs lämplig för denna produkt.
Toxikologi: Prekliniska säkerhetsdata: Icke-kliniska data med bilastin avslöjar ingen särskild fara för människor baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering, genotoxicitet och karcinogen potential.
I reproduktionstoxicitetsstudier observerades effekter av bilastin på fostret (förlust före och efter implantation hos råttor och ofullständig förbening av kranialben, sternbröst och lemmar hos kaniner) endast vid toxiska doser för moderdjuret. Exponeringsnivåerna vid NOAEL är tillräckligt mycket högre (> 30 gånger) än den humana exponeringen vid den rekommenderade terapeutiska dosen.
I en fertilitetsstudie på råttor gav bilastin administrerat oralt upp till 1000 mg/kg/dag ingen effekt på de kvinnliga och manliga reproduktionsorganen. Parnings-, fertilitets- och dräktighetsindex påverkades inte.
Som framgår av en distributionsstudie på råttor med bestämning av läkemedelskoncentrationer genom autoradiografi ackumuleras bilastin inte i CNS.