Burr (1973) porträtterar den eponyma antihjälten som en fascinerande och hederlig gentleman, och skildrar hans samtida motståndare som dödliga män; George Washington är alltså en inkompetent militär, en general som förlorade de flesta av sina strider; Thomas Jefferson är en fejkad, särskilt mörk och pedantisk hycklare som intrigerade och mutade vittnen till stöd för en falsk anklagelse om förräderi mot Burr, som han nästan förlorade presidentposten till i presidentvalet i Förenta staterna år 1800, och Alexander Hamilton är en oäktingfödd, överambitiös opportunist vars uppstigning i den höga politiken skedde genom general Washingtons hand, tills han sårades dödligt i duellen mellan Burr och Hamilton (den 11 juli 1804).
Fientligheterna etablerades, när presidentvalet 1800, trots Burrs initiala seger i omröstningen, blev en oavgjord omröstning i elektorskollegiet, mellan honom och Thomas Jefferson. För att bryta det oavgjorda valet röstade representanthuset – som dominerades av Alexander Hamilton – trettiosex gånger, tills de valde Jefferson till USA:s president och, genom procedurmässigt fel, utsåg Burr till USA:s vicepresident.
Den samtida berättelsen om politiska intriger utspelar sig från 1833 till 1840, under den jacksonianska demokratins tid, flera år efter rättegången om landsförräderi. Berättaren är Charles Schermerhorn Schuyler, en ambitiös ung man som arbetar som biträdande jurist i Aaron Burrs advokatbyrå i New York City. Charlie Schuyler kommer inte från en familj med politiska kontakter och är ambivalent när det gäller politik och hur juridik utövas. Schuyler tvekar inför att ta examen för att bli antagen till advokatsamfundet och arbetar som tidningsreporter, samtidigt som han drömmer om att bli en framgångsrik författare, så att han kan emigrera från USA till Europa.
Viktigt för komplottens intriger är påståendet att vicepresident Martin Van Buren är oäkta son till Aaron Burr; sanningshalten eller falskheten i detta påstående; och dess användbarhet i politiken i den höga statsledningen. Eftersom Van Buren är en stark kandidat till presidentvalet i USA 1836, anlitar hans politiska fiender, särskilt en tidningsutgivare, Schuyler för att samla in personligt pinsamma fakta om Van Buren från den åldrade Burr, en sjuttioårig man år 1834.
Försökt av löftet om en förmögenhet i pengar funderar Schuyler på att skriva en pamflett som bevisar att vicepresident Van Buren är en utomäktenskaplig son till Burr, och på så sätt avsluta Van Burens politiska karriär. Schuyler slits mellan att hedra Burr, som han beundrar, och att förråda honom för att få mycket pengar och på så sätt ta med sig kvinnan han älskar till en ny framtid i Europa. Vid berättelsens slut har Charlie Schuyler lärt sig mer än han hade förväntat sig om Aaron Burr, om Martin Van Buren och om sin egen karaktär, som människa i världen, som Charles Schuyler.
Som i romanerna Messias (1954), Julian (1964) och Skapelse (1981) presenteras kolonialfolket, deras tid och platserna i Burr (1973) genom memoarer från en karaktär i berättelsen. Under hela berättelsen presenterar berättelsen tematiska paralleller till The Memoirs of Aaron Burr (1837), som skrevs tillsammans med Matthew Livingston Davis. Många av händelserna i berättelsen och handlingen i Burr är historiska: Thomas Jefferson var en slavhandlare som födde barn med några av sina slavinnor; general James Wilkinson från den kontinentala armén var dubbelagent för kungariket Spanien; Alexander Hamilton utmanades regelbundet på duell av nästan alla politiska motståndare som kände sig förtalade av honom; och Aaron Burr ställdes inför rätta för och frikändes från förräderi mot USA, som en följd av Burrs komplott (1807) för ett imperium i landets sydvästra områden.
I efterordet till Burr säger romanförfattaren Vidal att i de flesta fall är de historiska personernas handlingar och ord baserade på deras personliga dokument och historiska uppgifter. Dessutom är den mest kontroversiella aspekten av romanen Burr, förutom att utmana den traditionalistiska, mytiska ikonografin av USA:s grundlagsfäder, att Alexander Hamilton skvallrade om att Burr och hans dotter Theodosia praktiserade incest – vilket karaktärsmord ledde till deras dödliga duell; genom att döda Hamilton avslutades Aaron Burrs offentliga liv.