Enzymersättningsterapi: effektivitet och begränsningar

Enzymersättningsterapi (ERT), som bygger på periodisk intravenös administrering av specifika enzymer som framställts med hjälp av rekombinant DNA-teknik, är för närvarande den lämpligaste terapin för flera lysosomala lagringssjukdomar.

De rekombinanta enzymerna produceras i kontinuerliga mänskliga (fibroblaster) eller animaliska cellinjer (CHO-celler) och växtceller och är en renad form av lysosomala enzymer. De resulterande glykoproteinerna har mannose-6-fosfatrester (M6P) på oligosackaridkedjorna. Detta möjliggör specifik bindning av enzymet till M6P-receptorer på cellytan, vilket gör det möjligt för enzymerna att komma in i cellen och riktas till lysosomerna, med efterföljande katabolism av ackumulerade substrat (Fig. 1).

Den första effektiva behandlingen med ERT utfördes på patienter med Gauchers sjukdom och under de senaste 15 åren har ERT blivit tillgänglig för andra lysosomala lagringsstörningar, inklusive vissa typer av mukopolysackaridoser (MPS).

MPS I (Hurler-, Hurler-Scheie-, Scheie-syndromet) var den första MPS-typen som behandlades med ERT (tillgänglig sedan 2003); därefter blev behandlingen tillgänglig för MPS VI (Maroteaux-Lamy-syndromet; 2005), MPS II (Hunter-syndromet; 2006) och MPS IVA (Morquio A-syndromet; 2014) (tabell 1). Nyligen har det rekombinanta enzymet β-glukuronidas testats för patienter med MPS VII (Slys syndrom) och hittills finns behandlingen tillgänglig för kommersiell användning i USA, där den godkändes av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten den 15 november 2017 (https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm585308.htm besökt den 27 juni 2018) och är under granskning av Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) (EMA/CHMP/181307/2018 Committee for medicinal products for human use (CHMP) Draft agenda for the meeting on 23-26 April 2018).

Resultat från kliniska prövningar och från den verkliga världen bekräftar effekten och säkerheten av ERT vid behandling av dessa multisystemiska, progressiva sjukdomar . Den största delen av de infunderade rekombinanta enzymerna för MPS levereras till de viscerala organen såsom lever, njurar och mjälte . De infunderade enzymerna har en kort halveringstid i cirkulationen på grund av snabb bindning till M6P-receptorer och upptag i viscerala organ. Det är känt att endast en liten del av det rekombinanta enzymet kan nå benbrosket och ögat, vilket förklarar varför förbättringarna av dessa organ/system är begränsade även efter långvarig behandling . På grund av de rekombinanta enzymernas ineffektivitet att passera blod-hjärnbarriären (BBB) finns det dessutom inga fördelar med ERT för engagemang i centrala nervsystemet (CNS) .

Den ERT-regimen för MPS kräver veckovisa intravenösa infusioner av det rekombinanta enzymet. ERT är en livslång behandling och varje infusion tar 3 till 4 timmar beroende på enzym och dos (tabell 1). Det finns risk för allvarliga infusionsreaktioner; livshotande anafylaxi har sällan förekommit hos patienter som får ERT . De flesta infusioner ges på sjukhus på grund av denna risk, men infusioner i hemmet har rapporterats vara genomförbara och säkra för vissa patienter och därför är nu hembehandling tillgänglig för utvalda patienter med MPS I och MPS II . Genomförbarheten av hembehandling för alla MPS-patienter bör baseras på en risk/nytta-bedömning av den behandlande läkaren, patienten och patientens vårdgivare.

En omfattande sökning av tidskriftsartiklar om säkerhet och effektivitet av ERT vid MPS I, MPS II, MPS IV och MPS VI från 2003 till juli 2017 genomfördes på PubMed. Ämnesrubrikerna var Mucopolysaccharidosis I, Mucopolysaccharidosis II, Mucopolysaccharidosis IV och Mucopolysaccharidosis VI, MPS I, MPS II, MPS IV, MPS VI, enzymersättningsterapi, ERT, laronidas och Aldurazyme, idursulfas och Elaprase, elosulfas och Vimizim, galsulfas och Naglazyme. De användes ensamma och i kombination. Alla resultat av de kliniska prövningarna redovisas och kommenteras, medan endast de mest relevanta och/eller intressanta (enligt vår bedömning) kliniska studierna har beaktats i denna översikt.

Mål för ERT

De olika typerna av MPS har skillnader och likheter i sina kliniska bilder (se Galimberti et al. och Rigoldi et al. i denna bilaga) men vi kan generellt säga att de ideala målen för ERT är desamma för dem alla: att minska ackumuleringen av glykosaminoglykaner (GAG) och organomegali, förbättra tillväxten (genom att förbättra benstrukturen) och minska bendeformiteter, förbättra rörelseomfånget (ROM) i lederna samt förbättra andningsfunktionen, hjärtfunktionen, hörseln, synskärpan och livskvaliteten (QoL). Den största nackdelen med ERT-molekyler är deras oförmåga att passera BBB och bota CNS-patologi .

Vilka är de viktigaste effekterna och begränsningarna av ERT vid MPS?

GAG och organomegali

Den demonstration som visar att ERT är biokemiskt effektiv ges av den imponerande snabba minskningen av GAG-koncentrationen i urinen (uGAG) under de första 3-6 månadernas administrering, följt av en långsam kontinuerlig minskning under de följande åren . Ur klinisk synvinkel observeras en snabb minskning av lever- och mjältvolymerna efter några månaders behandling, som sedan bibehålls; denna effekt var på något sätt förväntad från början med tanke på att vävnadsfördelningsstudier på djur hade visat ett mycket högt upptag av det rekombinanta enzymet i levern och mjälten. En minskning av leverns storlek kan vara relevant för patienternas resultat eftersom den direkt kan bidra till att förbättra andningsfunktionen genom att underlätta diafragmaexkursioner.

Sammanfattningsvis är ERT mycket effektiv när det gäller att minska GAG i urinen till ungefär normala värden och förbättra leverns och mjältens storlek. Denna effekt bibehålls över tid.

Leder

Ett av de största klagomålen hos patienter som drabbats av MPS I, II och VI är stelhet i lederna, vilket försvårar ett enkelt utförande av normala aktiviteter i det dagliga livet (kamma sig, bada, klä sig, sätta en hatt på huvudet). MPS IVA-patienter har istället ledslaxitet och andra olika störningar som pectus carenatum, handledssubluxation, tidig presentation av genu valgum och frekvent artros hos vuxna . Passiv ledrörlighet förbättrades hos MPS I, II och VI under kliniska prövningar och förbättringen bibehölls på lång sikt, även om man aldrig uppnådde en normal extension/abduktion av lederna. Förbättring rapporteras främst för axeln, medan förändringarna för de andra lederna inte har varit signifikanta . Förbättringarna i ROM var partiella men möjliggjorde utförandet av många aktiviteter i det dagliga livet enligt Sifuentes et al. och Lampe et al. . Även om majoriteten av författarna är överens om att ERT har en effekt, om än begränsad, på ledstyvhet, rapporterar andra artiklar ingen effekt av ERT på ledbegränsningar .

Sammanfattningsvis är effekten av ERT på ledrörelse troligen varierande från en individ till en annan, partiell även efter många års ERT, är begränsad till axeln och påverkar inte de andra lederna nämnvärt. Dessutom kan de olika svaren på terapin förklaras av olika ledtillstånd vid starten av ERT .

Hjärta

Hjärtsjukdom är typisk för MPS. GAG-avlagring i myokardiet och hjärtklaffarna är det första steget i en komplex väg som börjar med frisättning av proinflammatoriska cytokiner och matrixmetalloproteinaser som följaktligen aktiverar makrofagerna som i slutändan skadar vävnaderna . Medan klaffsjukdom, när den finns i början av ERT, inte är reversibel och successivt förvärras, reagerar myokardiell hypertrofi (eller pseudohypertrofi) på ERT och ejektionsfraktionen förbättras (se även Boffi et al. i detta supplement ).

Sammanfattningsvis förbättrar ERT hjärtmuskelns geometri och kontraktion, men har ingen tydlig effekt på klaffstrukturen.

Öron, näsa och hals, luftstrupe och lungfunktion

Störningar i öron, näsa och hals (ENT) är mycket frekventa vid MPS och består av återkommande otit och rinosinuit, tonsill och adenoidhypertrofi, sömnrelaterade andningsstörningar (oral andning, snarkningar, obstruktivt sömnapné-syndrom), och både konduktiv och sensorineural hörselnedsättning . Det finns få uppgifter om effekterna av ERT på tecken och symtom från öron- och njurmedicinska sjukdomar. ERT anses minska antalet infektioner i de övre luftvägarna och förbättra sömnapné på lång sikt, främst hos patienter med låga halter av inhiberande antikroppar . Tomanin et al. visade dock ingen effekt av ERT på sömnapné hos MPS II. Dessutom verkar ERT inte vara särskilt effektivt när det gäller att minska tonsill- och adenoidhypertrofi eller hörselnedsättning .

Spirometriska tester som utvärderar forcerad expiratorisk volym i 1 s (FEV1) och forcerad vitalkapacitet (FVC) (vanligen uttryckt som procent av förutspådd FVC eller FVC%) har använts i kliniska prövningar för alla fyra MPS, och har visat på förbättringar på 3-5% under det första behandlingsåret för MPS I och MPS IVA . För MPS II och MPS VI förbättrades inte FVC% signifikant i dubbelblinda studier . I de långsiktiga uppföljningsstudierna varierar resultaten för FEV1 och FVC% från stabilisering till 11 ± 17% förändring från utgångsvärdet . Det verkar dock som om de flesta patienter förmodligen når en platå efter förbättring vid cirka 1-2 års ERT och sedan stabiliseras eller långsamt försämras progressivt . Orsaken till detta kan vara att ERT endast har effekter på en av de komponenter som är ansvariga för luftvägsinsufficiens, som är multifaktoriell i MPS: GAG-avlagring i mjukvävnaden orsakar obstruktiva övre luftvägssjukdomar; trakeobronchial förträngning på grund av stenos och malacia är ansvarig för obstruktiva nedre luftvägssjukdomar; och bröstkorgsdeformiteter och dålig rörlighet hos revbenen leder till restriktiva luftvägssignaler och -symptom. ERT förväntas vara effektivare när det gäller mjuka vävnader och obstruktion av de övre luftvägarna än när det gäller de två andra faktorerna. Bröstkorgsdeformiteter kan inte återställas, och strukturen hos trakeas och bronkiernas broskskelett kommer troligen att ändras marginellt av de ERT-behandlingar som för närvarande finns tillgängliga. Två nyligen publicerade artiklar tar i detalj upp frågan om förträngning av luftrör och bronker hos MPS-patienter . Hos många av dessa individer ses en allvarlig trakealkollaps under utandning, och ju längre de överlever, desto vanligare blir komplikationerna i form av bronkial- och trakealstenos och malaci. Dessa missbildningar ligger ofta till grund för de allvarliga obstruktiva luftvägssymtomen hos vuxna MPS-patienter, främst MPS I, II och VI, och en tillfredsställande behandling måste fortfarande hittas .

Sammanfattningsvis förbättrar ERT delvis lungans funktionella kapacitet med stor variation hos olika individer; troligen är förbättringen begränsad till de första behandlingsåren för att sedan nå en platå. ERT har ingen effekt på den anatomiska strukturen hos luftstrupen och bronkerna som är smala och tenderar att kollapsa under utandning.

Utrustning

Energi och uthållighet har oftast bedömts hos MPS-behandlade patienter med 6-minuters gångtest (6MWT). Andra tester av uthållighet är 12MWT, som används i de kliniska prövningarna för MPS VI, och 3-min trappklättring som används i prövningarna för MPS VI och IV . 6MWT är ett submaximalt träningstest som innefattar utvärderingar av svaren och de funktionella reserverna i lung-, hjärt- och kärlsystem och muskuloskeletala system . En förbättring av 6MWT sågs efter korttidsbehandling i kliniska prövningar och i långtidsstudier för alla fyra MPS, även om de på mycket lång sikt verkar nå en platå .

Både spirometri och 6MWT kan dock endast utföras på patienter som inte är för unga eller kognitivt nedsatta; det finns därför kategorier av patienter för vilka dessa parametrar inte kan tillämpas.

Sammanfattningsvis är tester av uthållighet mycket lämpliga för att testa förbättringar som kan tillskrivas ERT i kliniska prövningar eftersom deras resultat ses tidigt, några månader efter att behandlingen påbörjats. Deras förbättring håller i sig under de efterföljande åren. Det är dock endast patienter utan kognitiv nedsättning och som inte är för unga som kan genomgå dessa tester.

Knogar och tillväxt

Biofördelningen av ERT i ben, led- och tillväxtbrosk är blygsam, troligen främst på grund av deras dåliga kärlförsörjning . Ingen effekt på skelettdeformiteter visades i kliniska prövningar ; man är allmänt överens om att bensjukdom inte kan vändas eller ens stabiliseras av ERT .

När det gäller tillväxt finns det rapporter som visar på förbättring av tillväxten efter ERT i MPS I, MPS II och MPS VI , men denna effekt är vanligen begränsad om inte patienten behandlas från de första levnadsveckorna eller -månaderna. Detta har visats i familjära fallrapporter om drabbade syskon där de tidigare behandlade syskonen hade mindre skelettdeformiteter och bättre tillväxt än det första syskonet .

Dessa familjefall visar att ERT kan ha en effekt på tillväxt och benutveckling om den påbörjas mycket tidigt. En förbättring av tillväxten under ERT har också påvisats hos Morquio A-patienter under 5 år som ingick i den öppna ERT MOR-007-studien .

Sammanfattningsvis är effekten av ERT på ben och brosk begränsad, troligen delvis på grund av bristande penetration. En mycket tidig ERT-start tycks dock förbättra benhälsa och tillväxt, vilket studier på syskon visar .

Ögon

Ögon är ofta involverade i den kliniska bilden av MPS. Corneal grumling rapporteras oftare i MPS I, VI och IVA, och synskivans svullnad, optisk atrofi, papillödem och retinal pigmentdegeneration i alla . Det finns få uppgifter om ERT:s effektivitet. Stabilisering och förbättring av fotofobi och, i vissa fall, förbättring av synskärpan och reversering av papillödem har rapporterats. Det verkar som om förbättringarna, om de finns, är partiella och möjligen varierande mellan olika individer .

Sammanfattningsvis hade vissa patienter en förbättring av fotofobi, synskärpa och andra ögonproblem efter ERT, men detta observeras inte hos de flesta patienter.

Hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL)

Den påvisade biokemiska och kliniska förbättringen efter ERT med alla de bedömningar som beskrivs ovan klargör inte om dessa effekter verkligen innebär en förbättring av livskvaliteten för patienterna och deras familjer. Är det relevant för patienter som har en lätt förbättring av lungfunktionstesterna eller av antalet vandrade meter vid 6MWT? För patienterna är det förmodligen mer relevant och meningsfullt att vara mer självständiga när det gäller att utföra aktiviteter i det dagliga livet (ADL), att ha mindre smärta och tillfredsställande relationer med skolkamrater eller i arbetsmiljön. I syfte att utforska detta område har många studier inkluderat bedömningen av ADL, HRQoL och smärta i de parametrar som utvärderats för att påvisa effekten av ERT. I en nyligen publicerad översikt redovisas en kritisk kommentar till alla publicerade studier och de olika tester som använts . Det mest använda testet var MPS-HAQ (CHAQ), en anpassning av testet Health Assessment Questionnaire (HAQ)/Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) som används för reumatoid artrit . ADL och HRQoL rapporterades förbättras efter långvarig ERT hos MPS I-patienter som genomgått kliniska prövningar . MPS-HAQ-indexet för funktionshinder förbättrades efter långvarig ERT hos kognitivt normala MPS II-patienter . MPS-HAQ/CHAQ och smärtkontrollen förbättrades också hos patienter med MPS IVA och MPS VI . Den stora majoriteten av patienterna i dessa studier hade dock ingen kognitiv fördröjning. Demonstration av förbättring av dessa parametrar hos patienter med CNS-inblandning (dvs. de allvarligaste formerna av MPS I och II) saknas .

Sammanfattningsvis är ERT effektivt för att förbättra ADL, HRQoL och smärta hos de patienter som inte har någon kognitiv fördröjning. Vi har inte tillräckligt med data om de mer allvarliga patienterna med MPS I och II.

CNS

Det är allmänt accepterat att alla intravenösa ERT som utvecklats för MPS och andra lysosomala lagringssjukdomar inte når CNS i tillräckliga mängder för att förhindra försämring av CNS och neurokognitiva funktioner . Detta gäller särskilt för MPS I och MPS II, de MPS-typer där majoriteten av patienterna är involverade i CNS. ERT:s roll vid allvarliga fenotyper av MPS I och MPS II har varit föremål för debatt . För MPS I är huvudfrågan ”när man inte bör erbjuda HSCT till en MPS I Hurler-patient och väga riskerna med HSCT mot de förväntade resultaten?”

På grundval av den successivt minskade skadan och mortaliteten av HSCT under de senaste åren utförs den för närvarande även efter 2,5 års ålder och hos MPS I Hurler-Scheie-patienter som har en långsammare försämring av de kognitiva funktionerna . För MPS II rekommenderas för närvarande inte HSCT, även om en nyligen publicerad artikel visar på bättre resultat jämfört med ERT hos ett stort antal patienter . De flesta allvarliga MPS II-patienter får därför ERT från och med diagnosen. Behandlingen beslutas vanligen tillsammans med familjen med beaktande av fördelarna för somatiska organ och nackdelarna i samband med eventuella infusionsreaktioner och försämring av beteendestörningar på grund av venpunktion varje vecka följt av 4 timmars infusionsbehandling. Enligt vår personliga erfarenhet vägrade endast 2 av 19 familjer att påbörja ERT hos sina barn med en svår form av MPS II. Detta stämmer överens med resultaten av en undersökning som genomfördes i MPS-familjer där 77 % av respondenterna var positiva till att påbörja ERT hos en patient med en allvarlig fenotyp, även om de visste att behandlingen inte kan förändra den intellektuella försämring som är förknippad med sjukdomen . Experterna anser för närvarande att det inte går att motivera att man avstår från en behandling som kan förbättra vissa av sjukdomens somatiska manifestationer på grund av en eventuell kognitiv försämring, eller till och med om den kognitiva försämringen är uppenbar. Svaret på ERT skulle bedömas regelbundet efter det att behandlingen påbörjats, och vid uppenbar avsaknad av klinisk nytta skulle beslutet att avbryta behandlingen diskuteras med familjen .

Sammanfattningsvis når ERT som utvecklats för MPS och andra lysosomala lagringssjukdomar inte CNS i tillräckliga mängder för att förhindra försämring av CNS och neurokognitiv funktion.

Säkerhet och immunogenicitet

Säkerhet

Baserat på kliniska prövningar anses ERT för MPS tolereras väl och har en acceptabel säkerhetsprofil. Biverkningar vid infusion (IAR), såsom utslag, urtikaria, angioödem, bronkokonstriktion, rinit och anafylaxi, har rapporterats hos cirka 50 % av MPS I-patienter som behandlats med laronidas , cirka 30 % av MPS II-patienter som behandlats med idursulfas , cirka 90 % av MPS IVA-patienter som behandlats med elosulfas och cirka 50 % av MPS VI-patienter som behandlats med galsulfas . Majoriteten av IAR är vanligtvis lindriga och/eller behandlas framgångsrikt genom att avbryta eller sänka infusionshastigheten och/eller genom administrering av antihistaminer, febernedsättande medel och/eller kortikosteroider. De flesta patienter som drabbas av en IAR får och tolererar efterföljande infusioner. Allvarliga biverkningar har sällan rapporterats, t.ex. anafylaxi som krävde akut trakeotomi för en associerad luftvägsobstruktion hos en 16-årig patient med MPS I Hurler-Scheie efter 44 laronidasinfusioner . De reaktioner som uppstod under ERT kan orsakas av antingen IgE-medierade eller icke-immunologiska mekanismer. Vid återkommande IAR, med misslyckande av premedicinering för att förhindra överkänslighetsreaktioner, är desensibilisering indicerad. Effektiv desensibilisering har rapporterats hos patienter som drabbats av MPS I, MPS II och MPS VI .

Immunogenicitet

De flesta ERT som används för behandling av lysosomala lagringsstörningar ger upphov till en antikroppssvar mot läkemedel (ADA), vilket potentiellt kan minska effekten eller leda till överkänslighetsreaktioner. Enzymerna tas upp av antigenpresenterande celler som bearbetar och presenterar dem för hjälpande T-celler som är specifika för den genererade peptiden. Signalerna från de hjälpsamma T-cellerna aktiverar antigenspecifika B-celler så att de förökar sig och differentierar sig till minnes-B-celler och till plasmaceller som utsöndrar antikroppar. ADA:er kan försämra de önskade biologiska effekterna av det terapeutiska enzymet genom flera olika mekanismer, bland annat förändrad enzymriktning, ökad enzymomsättning och/eller hämning av den katalytiska platsen. De kan binda till segment av det terapeutiska enzymet som inte är förknippade med särskilda funktionella aktiviteter (icke-neutraliserande antikroppar) eller binda till upptagnings- eller katalytiska domäner (neutraliserande antikroppar). Nivån och arten av det kvarvarande endogena enzymet påverkar patientens benägenhet att generera ADA:er. Mer än 90 % av MPS I-patienterna utvecklade antikroppar mot laronidas under de första månaderna av behandlingen , cirka 50 % av MPS II-patienterna producerade antikroppar mot idursulfas , och nästan alla patienter som behandlades med elosulfas och galsulfas producerade ADA:er. Ett tydligt samband mellan ADA-titer och kliniskt utfall har visats för Pompes sjukdom med infantilt debut. Man vet mindre om immunogenicitetens roll vid MPS, och antikropparnas eventuella påverkan på ERT:s effekt är fortfarande oklar. Ett samband mellan exponering för ADA och en farmakodynamisk biomarkör, uGAG, har påvisats i MPS I och MPS II. Några författare analyserade den roll som hämmande antikroppar spelar för metabola biomarkörer och sömnstörningar hos ERT-behandlade MPS I-patienter. De visade att ökande hämning av enzymaktiviteten genom antikroppar korrelerade signifikant med sämre substratreduktion .

Ett fall av alloimmun membranös nefropati har rapporterats hos en patient med MPS VI som behandlades med galsulfas. Upptäckten av höga titrar av cirkulerande ADA, som kulminerade vid uppkomsten av det nefrotiska syndromet, tyder på en mekanism för alloimmunisering mot det rekombinanta enzymet .

O tveklöst är effekten av ADA vid MPS svårare att utvärdera än vid infantila Pompes sjukdom på grund av det långsamt progressiva förloppet av MPS och det faktum att inget konsekvent samband mellan ADA-titer och kliniskt utfall har dokumenterats fram till nu. En möjlig roll för tiden för läkemedlets upptag från plasma till målcellerna via M6P-receptorn, och därmed den genomsnittliga halveringstiden i plasma för en distinkt ERT, har nyligen antagits. Laronidas har en genomsnittlig plasmahalveringstid som varierar mellan 1,5 och 3,6 timmar, medan idursulfas, galsulfas och elosulfas har en genomsnittlig plasmahalveringstid på 44, 26 respektive 36 minuter. Detta snabba upptag kan begränsa läkemedlets exponering för antikroppar i plasma och kan minska bildandet av immunkomplex och deras nedströms effekter.

En del försök till immuntoleransinduktion hos MPS-patienter som behandlas med ERT har utförts. En öppen fas II-studie genomfördes för att fastställa säkerheten och effektiviteten av en profylaktisk immunosuppressiv regim (ciklosporin och azathioprin) hos behandlingsnaiva patienter med svår MPS I orsakad av två nonsensmutationer . Tyvärr avslutades studien i förtid på grund av förändrade vårdstandarder för denna patientpopulation med resultat som inte var entydiga. En immuntoleransinduktionsregim som liknar den som används hos patienter med infantila Pompes sjukdom har använts hos en 4-årig MPS II-patient med ihållande hög antikroppstiter och begränsad klinisk effekt av idursulfasbehandling. Under 18 månader resulterade behandling med atumumab, bortezomib, metotrexat, kortvarigt dexametason och IVIG i en signifikant minskning av neutraliserande anti-idursulfas-IgG-titer och en måttlig minskning av uGAG-nivåerna jämfört med utgångsvärdet, samtidigt som blygsamma kliniska förbättringar observerades .

Access i realtid till ADA-testning är inte alltid lätt i den kliniska miljön, och den tid det tar att erhålla analysresultat kan minska dess kliniska nytta. Läsaren påminns dock om att ERT är en livslång behandling av en förödande sjukdom och att rutinmässig övervakning av ADA är väsentlig och bör ingå i rutinhanteringen av varje patient som får ERT.

Fler prospektiva och mer detaljerade undersökningar behövs för att förstå den verkliga effekten av immunsvaret på ERT och därmed den långsiktiga säkerheten och effekten. Dessutom behövs fler studier för att utvärdera typen av immunosuppressiv behandling och förhållandet mellan risk och nytta.

Sammanfattningsvis anses ERT för MPS tolereras väl och har en acceptabel säkerhetsprofil. Den verkliga effekten av immunsvaret på långtidseffekten återstår dock att belysa.