Abstract
Aripiprazol rapporteras vara ett antipsykotiskt läkemedel med god klinisk säkerhetsprofil. Nya data tyder dock på att risken för tardiv dyskinesi kan vara högre än vad man ursprungligen trodde. Vi rapporterar ett fall av aripiprazol-inducerad tardiv dyskinesi med dramatisk utveckling hos en patient med flera riskfaktorer, inklusive högre ålder och exponering för antipsykotika under en längre period än sex månader. Detta fall och dess dramatiska utveckling, i samband med andra fall som nyligen publicerats, föreslår att man omprövar den verkliga risken för tardiv dyskinesi i samband med aripiprazol, särskilt hos äldre personer.
1. Introduktion
Den andra generationens antipsykotika (SGA) skiljer sig från klassiska neuroleptika genom (i) receptorantagonism och (ii) svagare länkkapacitet och snabbare dissociation av D2-receptorer . Den specifika farmakologin hos aripiprazol ( receptorantagonism och partiell agonism inklusive och receptorer) kan motivera dess klassificering som ett tredje generationens antipsykotikum som verkar som en ”dopaminerga stabilisator” (dopaminagonist eller -antagonist i hypodopaminerga eller hyperdopaminerga tillstånd, respektive) . På grund av sina farmakologiska egenskaper är SGA, och mer specifikt aripiprazol, förknippade med en lägre teoretisk risk för tardiv dyskinesi jämfört med klassiska neuroleptika. I flera publikationer har man till och med presenterat kliniska fall med en förbättring av dyskinesi eller dystoni efter byte till aripiprazol . Data som publicerats sedan kommersialiseringen av aripiprazol tyder dock på att risken för tardiv dyskinesi kan vara högre än vad man ursprungligen trodde . Vi rapporterar nedan ett fall av aripiprazolinducerad tardiv dyskinesi med en dramatisk utveckling efter 3 år efter behandlingsavbrott.
2. Fallbeskrivning
Under 2011 konsulterade herr X, 74 år gammal, utan någon psykiatrisk anamnes, en psykiatriker på en privatpraktik för en depressiv episod med abulia, anhedoni, apati och ledsenhet. Det fanns ingen betydande psykiatrisk familjehistoria. Fysiska symtom hade dykt upp några månader tidigare då han klagade över att han kände sig svag på grund av kronisk anemi sekundärt till en essentiell trombocytos (positiv JAK2-mutation) som uppvisade en mycket stabil utveckling fram till slutet av hans liv under hydroxikarbonamid. Den psykiatriska diagnos som ställdes vid den tidpunkten var ett allvarligt depressivt syndrom i samband med stor ångest. Under hösten 2011 fick patienten en kombination av escitalopram 10 mg/d och aripiprazol 5 mg/d. Denna förskrivning verkade dock olämplig eftersom det inte fanns några deliriska eller melankoliska symtom, och det fanns inget behov av omedelbar antidepressiv potentiering.
I mitten av 2012, nio månader efter introduktionen, avbröts aripiprazol av hans nya psykiatriker på grund av de orsaker som anges ovan, patientens ålder och tidiga onormala rörelser med lingual-facial-buccal dyskinesi och koreiska rörelser (nedre extremiteten). Den depressiva symptomatologin förbättrades delvis med escitalopram monoterapi 20 mg/d och ledde till att självmordstankarna försvann, men abulia och anhedoni kvarstod. MRI-data avslöjade ingen lesion av basala ganglier och hjärnstammen i synnerhet. I mars 2013, trots att aripiprazol avbröts, kvarstod onormala rörelser och ledde till införandet av tetrabenazin 37,5 mg/d, som senare associerades med clonazepam 0,6 mg/d och baclofen 10 mg/d. Denna kombination hade dock begränsad effekt. Denna neurologiska konsultation bekräftade dock det iatrogena ursprunget till dyskinesin. En behandling med klozapin vägrades slutligen av patienten. I februari 2014 hade en ansträngningsdriven dyspné med en diafragmatisk spasm dykt upp, följt av en permanent stridor på grund av en laryngospasm åtta månader senare.
Ingen ytterligare behandling inleddes. Vid sidan av det neurologiska tillståndet försämrades det psykiatriska tillståndet med förvärrade depressions- och ångestsymtom samt självmordstankar. Tetrabenazin, klonazepam och baclofen stoppades i november 2014 på grund av bristande effekt och försämrade psykiatriska symtom. Ångest och självmordstankar förbättrades under en sjukhusvistelse när escitalopram byttes till mianserin 30 mg/d. MRT-data från 2014 visade fortfarande ingen organisk etiologi till dessa symtom.
Patientens neurologiska tillstånd blev allt sämre med (i) orofacial dyskinesi – som påverkar ansiktsmusklerna i halsen och diafragmamusklerna – och (ii) en magdansardyskinesi. Den neurologiska försämringen ledde snabbt till en förvärrad dyspné (stadium IV enligt NYHA i november 2014) i samband med restriktiv andningssvikt. I början av 2015 hade flera sjukhusfall inträffat på neurologi- och lungkliniker på grund av försämring av onormala rörelser och andningssvikt. Under dessa sjukhusfall förbättrades laryngospasmen genom injektioner av botulinumtoxin, men den positiva effekten avtar mycket snabbt. I mars 2015 återinfördes slutligen tetrabenazin 25 mg/d (med klonazepam 0,6 mg/d i juni 2015) för dyskinesi till liten effekt. Patientens mentala status förblev stabil fram till hans död med mianserin. Mr X rapporterade vid den tidpunkten episoder av lågt humör och ångest som åtföljdes av dyspnéexacerbationer. Patienten avled i juli 2015 av en hjärtattack efter exacerbation av dyspné som varade i flera dagar och malign hypertermi mitt under en värmebölja.
3. Diskussion
Aripiprazol rapporteras vara ett antipsykotiskt läkemedel med god klinisk säkerhetsprofil. Försiktighet rekommenderas dock och vår patient hade flera riskfaktorer för tardiv dyskinesi, inklusive en hög ålder, en diagnos av humörstörning och exponering för antipsykotika under en längre period än sex månader . Sammantaget ifrågasätter de nya uppgifterna det faktum att tardiv dyskinesi förekommer mindre ofta med APA jämfört med konventionella neuroleptika . Mer specifikt föreslår en studie en rangordning av förekomsten av tardiv dyskinesi i samband med APA där aripiprazol intar en medelposition: klozapin<quetiapin<aripipiprazol<olanzapin=ziprasidon <risperidon .
Aripiprazol är förknippat med en bättre motorisk toleransprofil på grund av sin specifika dopaminerga verkan. Teoretiska farmakologiska data beskrev att blockering av mer än 80 % av D2-receptorerna ledde till en minskning av positiva psykotiska symtom men också en ökad risk för motoriska biverkningar. Detta kan förklara de färre motoriska biverkningarna i samband med låga doser av aripiprazol. Mamo et al. har rapporterat att 10 mg aripiprazol resulterade i mer än 80 % beläggning av D2-receptorer i striatalen (extrapyramidala biverkningar observerades endast hos deltagare med en beläggning på mer än 90 %), medan nyare studier har visat att i) 5 mg aripiprazol inducerade en beläggning av D2-receptorer i striatalen på 55 % och ii) 6 mg aripiprazol inducerade en beläggning av D2-receptorer i striatalen på 74 % och i frontalerna på 51 % . Dessutom är det viktigt att notera att terapeutiskt låga doser av aripiprazol (dvs. 2 och 5 mg) är förknippade med mer extrastriatal än striatal beläggning . Aripiprazolinducerad tardiv dyskinesi rapporteras vara sällsynt i litteraturen. Såvitt vi vet har endast Peña et al. rapporterat ett kliniskt fall av tardiv dyskinesi vid låga doser (5 mg/d). Liksom vårt fall var deras fall en medelålders kvinna, 60 år, som uppvisade orala stereotypa och snabba dystona rörelser efter 4 månader med aripiprazol. Dessa uppgifter stämmer delvis överens med vårt kliniska fall eftersom båda fallen delar riskfaktorer, det vill säga hög ålder och kronisk användning av aripiprazol. Enligt prekliniska data finns det potentiella mekanismer utöver den klassiska D2-receptorbeläggningen som kan förklara antipsykotikainducerade motoriska dysfunktioner. Homer-proteinet är till exempel inblandat i ett flertal neurotransmittorregleringar relaterade till dopaminerga, glutamaterga och GABAergiska system, och transgena möss som överuttrycker den omedelbara tidiga genen Homer1a i striatum uttryckte en försämring av motoriska förmågor. Homer1a är känt för att induceras differentiellt av antipsykotika och genuttrycket tycks induceras i) i råttans putamen av låga akuta doser av aripiprazol och i cortex endast vid akuta höga doser och ii) i råttans cortex och laterala striatum vid kronisk behandling . Detta sista tillstånd kan relateras till den Homer1a striatala induktion som observerats med haloperidol . Det är alltså möjligt att antipsykotikainducerad reglering av Homerfamiljens gener spelade en roll i striatal dysfunktion och i sin tur i dyskinesi efter kronisk administrering av aripiprazol.
Vårt fall och dess dramatiska utveckling, i samband med andra fall som nyligen publicerats (se t.ex. ), uppmanar till omprövning av den reella risken för tardiv dyskinesi i samband med aripiprazol. Slutligen kan användningen av aripiprazol för förbättring av tardiv dyskinesi kanske inte vara en särskilt säker vårdstrategi med tanke på molekylens specifika risker och avsaknaden, hittills, av prospektiva långtidsstudier.
Kompletterande intressen
Författarna rapporterar inga intressekonflikter.