Försiktighetsåtgärder
Allmänt
Fluorouracil är ett mycket giftigt läkemedel med en smal säkerhetsmarginal. Därför bör patienterna övervakas noggrant, eftersom det är osannolikt att terapeutiskt svar uppstår utan vissa tecken på toxicitet. allvarlig hematologisk toxicitet, gastrointestinal blödning och till och med dödsfall kan bli följden av användning av fluorouracil trots noggrant urval av patienter och noggrann justering av dosen. Även om allvarlig toxicitet är mer sannolik hos patienter med låg risk, kan dödsfall förekomma ibland även hos patienter i relativt gott skick.
Terapin ska avbrytas omedelbart när något av följande tecken på toxicitet uppträder:
- Stomatit eller esofagofaryngit, vid det första synliga tecknet.
- Leukopeni (WBC under 3 500) eller ett snabbt sjunkande antal vita blodkroppar.
- Kräkningar, svårstoppade.
- Diarré, frekventa tarmrörelser eller vattnig avföring.
- Gastrointestinal ulceration och blödning.
- Trombocytopeni (trombocyter under 100 000).
- Blödning från vilket ställe som helst.
Administrering av 5-fluorouracil har förknippats med förekomst av palmar-plantarerytrodysestesi-syndrom, även känt som hand-fot-syndrom. Detta syndrom har karakteriserats som en stickande känsla i händer och fötter som kan utvecklas under de närmaste dagarna till smärta när man håller i föremål eller går. Handflatorna och fotsulorna blev symmetriskt svullna anderythematösa med ömhet i de distala phalangerna, eventuellt åtföljd av avsvällning. avbrott i behandlingen följs av gradvis upplösning under 5-7 dagar. Även om pyridoxin har rapporterats förbättra palmar-plantar erytrodysestesi-syndromet har dess säkerhet och effektivitet inte fastställts.
Laboratoriska tester
Vita blodvärden med differentialräkning rekommenderas före varje dos.
Karcinogenes, mutagenes, försämrad fertilitet
Karcinogenes
Långtidsstudier på djur för att utvärdera fluorouracils karcinogena potential har inte utförts. Det fanns dock inga tecken på karcinogenicitet hos små grupper av råttor som fick fluorouracil oralt i doser på 0,01, 0,3, 1 eller 3 mg per råtta 5 dagar i veckan i 52 veckor, följt av en observationsperiod på sex månader. I andra studier har också 33 mg/kg fluorouracil administrerats intravenöst till hanråttor en gång i veckan i 52 veckor följt av observation under resten av deras livstid utan att det fanns några tecken på karcinogenicitet. Honmöss gavs 1 mg fluorouracilintravenöst en gång i veckan i 16 veckor utan någon effekt på förekomsten av lungadenom. På grundval av tillgängliga data kan ingen bedömning göras av fluorouracils karcinogena risk för människor.
Mutagenes
Onkogen omvandling av fibroblaster från musembryon har inducerats in vitro av fluorouracil, men förhållandet mellan onkogenicitet och mutagenicitet är oklart. Fluorouracil har visat sig vara mutagent för flera stammar av Salmonella typhimurium, inklusive TA 1535, TA 1537 och TA 1538,och för Saccharomyces cerevisiae, även om inga bevis för mutagenicitet hittades med Salmonellatyphimurium stammar TA 92, TA 98 och TA 100. Dessutom observerades en positiv effekt i det mikrokärntestet på benmärgsceller från musen, och fluorouracil i mycket höga koncentrationer gav upphov till kromosombrott i hamsterfibroblaster in vitro.
Fertilitetsnedsättning
Fluorouracil har inte undersökts tillräckligt på djur för att möjliggöra en utvärdering av dess effekter på fertiliteten och den allmänna fortplantningsförmågan. Doser på 125 eller 250 mg/kg, administrerade intraperitonealt, har dock visat sig framkalla kromosomavvikelser och förändringar i kromosomorganiseringen av spermatogonier hos råttor. Spermatogonial differentiering hämmades också av fluorouracil, vilket resulterade i övergående infertilitet. I studier med en musstam som är känslig för att framkalla avvikelser i spermiehuvudet efter exponering för en rad kemiska mutagena och karcinogena ämnen gav fluorouracil dock inte upphov till några avvikelser vid orala doser på upp till 80 mg/kg/dag. Hos honråttor minskade fluorouracil, administrerat intraperitonealt i veckodoser på 25 eller 50 mg/kg i 3 veckor under oogenesens preovulatoriska faser, signifikant incidensen av fertila parningar, fördröjde utvecklingen av embryon före och efter implantation, ökade incidensen av dödlighet före implantation och framkallade kromosomala anomalier hos dessa embryon. I en begränsad studie på kaniner hade en enda dos fluorouracil på 25 mg/kg eller 5 dagliga doser på 5 mg/kg ingen effekt på ägglossningen, verkade inte påverka implanteringen och hade endast en begränsad effekt när det gällde att framkalla förstörelse av zygoter. Föreningar som fluorouracil, som stör DNA-, RNA- och proteinsyntesen, kan förväntas ha negativa effekter på gametogenesen.
Graviditet
Graviditetskategori D.
Se Varningar.
Nonteratogena effekter
Fluorouracil har inte studerats på djur med avseende på dess effekter på peri- och postnatal utveckling.Det har dock visats att fluorouracil passerar placenta och går in i fostercirkulationen hos råttan.Administrering av fluorouracil har resulterat i ökade resorptioner och embryoletalitet hos råttor. Hos apor resulterade maternella doser högre än 40 mg/kg i abort av alla embryon som exponerats för fluorouracil. Föreningar som hämmar DNA-, RNA- och proteinsyntesen kan förväntas ha negativa effekter på den peri- och postnatala utvecklingen.
Mödrar som ammar
Det är inte känt om fluorouracil utsöndras i mänsklig mjölk. Eftersom fluorouracil hämmar DNA-, RNA- och proteinsyntesen ska mödrar inte amma när de får detta läkemedel.
Pediatrisk användning
Säkerheten och effektiviteten hos barn har inte fastställts.