Diskussion
Sammanställningar mellan 17 amerikanska städer visar att den första toppen i överskjutande P&I-dödssiffror under höstvågen av influensapandemin 1918 var ≈50 % lägre i städer som genomförde flera NPIs för att kontrollera sjukdomsspridningen tidigt i sina epidemier än i städer som gjorde sådana insatser sent eller inte alls. Detta resultat tyder på att sådana interventioner kan vara kapabla att avsevärt minska sjukdomsöverföringshastigheten så länge de förblir i kraft.
Om NPIs skulle bibehållas på obestämd tid när de väl har införts, skulle man kunna förvänta sig att tidiga interventioner skulle vara förknippade med en minskning av både toppincidensen (och därmed toppdödsfrekvensen) och även den kumulativa incidensen eller den kumulativa överdödsfrekvensen. De flesta NPIs i de studerade städerna tycks snarare ha upphävts inom 2-8 veckor, medan möjligheterna till återintroduktion och överföring av pandemiviruset sträckte sig över många månader. Om mycket effektiva NPIs införs tidigt i epidemin, och dessa leder till en mindre epidemi, kommer en stor del av befolkningen att förbli mottaglig för förnyad spridning av viruset när ingripandena väl har lättats upp. I avsaknad av en effektiv metod för att på annat sätt framkalla immunitet hos den icke-infekterade befolkningen (dvs. ett välanpassat vaccin) är det troligt att en sådan epidemi kommer att ha två faser, där den första fasen mildras av NPIs och den andra inleds efter det att NPIs lättats upp. I vår granskning av 17 städer observerade vi att städer som införde NPIs tidigare hade lägre toppdödlighet under den första vågen och hade större risk för en stor andra våg. Dessa städer tenderade också att uppleva sin andra våg efter ett kortare tidsintervall. Som beskrivits ovan upplevde ingen stad i vår analys en andra våg medan dess huvudbatteri av NPIs var på plats, och andra vågor inträffade endast efter att NPIs luckrats upp.
En mildrad epidemi i två faser kan resultera i en kumulativ börda av sjuklighet och dödlighet som är mindre än den som observerats i en enda okontrollerad epidemi på grund av minskad epidemisk översvämning (7⇓-9). Förhållandet mellan tidpunkten för tillfälligt bibehållna NPIs och de slutliga resultaten kommer dock att vara komplicerat och inte nödvändigtvis monotont (10). Eftersom vårt mål var att bedöma bevisen för en effekt av NPIs på överföringen, snarare än att bedöma om de särskilda NPIs 1918 upprätthölls tillräckligt länge för att förhindra epidemisk spridning helt och hållet, definierade vi toppdödssiffrorna a priori som det huvudsakliga utfallsmåttet. I enlighet med dessa förväntningar var förhållandet mellan interventionstidpunkten och toppdödssiffrorna starkare och statistiskt mer övertygande än förhållandet med de totala dödssiffrorna 1918. Den viktigaste begränsningen i vår studie är att vi använde observerade veckovisa överdödssiffror som en approximation för veckovisa samhällsmorbiditetssiffror, som inte är tillgängliga för studieperioden. Vi anser att otransformerade överdödlighetssiffror är den mest tillförlitliga (och minst antagningsfyllda) redovisningen av pandemins effekter, men det är viktigt att notera att andelen dödsfall 1918 tycks ha varierat mellan olika befolkningsgrupper, troligen som ett resultat av olika nivåer av allmän folkhälsa, och det är möjligt att de varierade mellan olika städer i Förenta staterna av liknande skäl. Olika mönster av bakteriekolonisering eller andra oidentifierade faktorer kan också ha bidragit till variationen i CFP. Skillnader i CFP mellan städerna skulle kunna införa ett systematiskt fel i våra resultat (eftersom de skulle leda till högre totala dödssiffror i ett visst skede av epidemin, och högre toppar, i samma delmängd av städer). Vår användning av en normaliserad toppdödlighet var utformad för att undvika detta fel. Om våra resultat var artefakter av variation i CFP från stad till stad borde de funna sambanden bli svagare efter denna normalisering; i själva verket var vart och ett av de starkaste sambanden åtminstone jämförbart starkt efter normaliseringen (tabell 2, Normaliserad topp), vilket tyder på att variationen i CFP inte skapade de samband vi fann.
Mer generellt är en möjlig förklaring till våra resultat att i sig små epidemier (dvs, epidemier med flackare och mindre totala dödlighetskurvor, på grund av variation i CFP eller andra faktorer som inte beaktades i vår analys) kan tyckas vara förknippade med tidigare interventioner som en artefakt av hur vi definierade ”tidig”. Om detta var fallet borde dock även ineffektiva NPIs, betraktade individuellt, korrelera med lägre toppdödlighet. I själva verket fanns det inget sådant samband med NPIs som verkar mindre troliga att blockera överföringen direkt (t.ex. att göra influensa till en anmälningspliktig sjukdom, stänga danslokaler och förbjuda offentliga begravningar). Att flera enskilda interventioner inte visade sig ha något samband med lägre toppar tyder på att denna statistiska artefakt inte föreligger.
Förre författare har noterat att epidemier som startade senare tenderade att vara mildare och har spekulerat i att detta kan bero på att det orsakande viruset dämpas (3). Även om virusdämpning kan förklara förändringar i CFP under pandemiperioden (som sträckte sig till ungefär mars 1920) verkar denna mekanism vara en osannolik förklaring till den slående variationen i utfallet under höstvågen 1918, med tanke på det dödliga virusets utpräglade överförbarhet och de korta intervallen mellan epidemiernas utbrott i olika städer. En potentiellt mer trovärdig förklaring är att folkhälsan och de politiska myndigheterna i de städer som drabbades senare reagerade snabbare och mer aggressivt eftersom de hade flera veckors förvarning om pandemins allvar. Med förbehåll för de reservationer som är förknippade med en linjär regression i ett så litet datamaterial fann vi att epidemins stadium vid tidpunkten för ingripandena förutsade den högsta dödligheten bättre än tidpunkten för epidemins utbrott. Detta resultat tyder på att sambandet mellan tidiga ingripanden och lägre toppdödlighet till stor del kan förklaras av att städer som drabbades senare reagerade snabbare. Liknande resultat erhölls när longitud inkluderades i analysen tillsammans med eller i stället för tidpunkten för epidemins utbrott. Även om vi inte känner till någon mekanistisk hypotes som kopplar longitud direkt till epidemins allvarlighetsgrad, tyder vår analys på liknande sätt på att longitud inte är en viktig störande faktor för våra resultat.
I en relaterad anda ger analysen av andra toppar mer trovärdighet åt slutsatsen att NPIs var ansvariga för de observerade lägre första topparna i de städer som införde NPIs snabbt. Om de lägre första topparna berodde på någon annan mekanism (t.ex. ett mindre virulent virus, säsongsförändringar i överföringen etc.) är det svårt att förklara varför dessa städer med låga toppar tenderade att ha större andra toppar när de lättade på NPIs. Å andra sidan, om NPIs minskade den första vågen och lämnade fler mottagliga i de städer där man ingrep tidigt, skulle man kunna förvänta sig en allvarligare andra våg i dessa städer, vilket också observerades. Sammantaget betraktar vi dessa resultat som bevis för att NPIs kunde minska influensasmittan 1918, men att deras fördelar (som man kan förvänta sig) var begränsade till den tid de var i kraft.
I känslighetsanalyser fann vi att sambanden mellan tidiga ingripanden och bättre resultat stärktes när vi tidsbestämde ingripanden baserat på det kumulativa överskottet av dödsfall upp till 7 eller 10 dagar efter ingripandet, ett försök att ta hänsyn till den förväntade fördröjningen från incidensen av fall (som påverkas av ingripanden) till dödlighet. Delvis beror denna förstärkning sannolikt på att de försenade dödssiffrorna bättre avspeglar epidemins verkliga stadium vid tidpunkten för ingripandet. Användningen av en fördröjningstid på detta sätt ger dock upphov till farhågor om omvänd kausalitet. Om en längre fördröjning än den kortaste tiden från infektion till dödsfall används (t.ex. medianen i stället för den kortaste tiden till dödsfall) påverkas antalet dödsfall före ingripandet, som är den oberoende variabeln i vår analys, av själva ingripandet. För att undvika sådana svårigheter använde vi i vår primära analys det enklare och mer konservativa tillvägagångssättet att definiera epidemins stadium på grundval av datumet för ingripandet, utan fördröjning. Detta val har den ytterligare fördelen att vid framtida pandemier är den kumulativa överdödligheten vid tidpunkten för ett ingripande i princip möjlig att känna till i nästan realtid, medan den fördröjda dödligheten per definition inte kan vara känd vid tidpunkten för ett ingripande.
Implikationerna av vår analys bör tolkas med försiktighet. Våra univariata analyser av förhållandet mellan enskilda NPIs och utfall är förenliga med hypotesen att social distansering genom stängning av vissa institutioner (skolor, kyrkor och teatrar) ledde till minskad smittspridning, men likheterna i tidpunkterna för olika NPIs inom en viss stad gör det mycket svårt att särskilja de relativa bidragen från enskilda interventioner (fig. 2). På samma sätt var det inte möjligt att utvärdera effekterna av NPIs som endast genomfördes i ett litet antal städer, eller som i allmänhet genomfördes först sent under epidemin, om ens överhuvudtaget, t.ex. åtgärder för kollektivtrafiken (regler som förbjuder trängsel och införande av förskjutna öppettider för att minska trängseln i kollektivtrafiken) eller maskeringsförordningar. Oavsett om dessa NPIs kan ha gjort en skillnad i vissa städer där de genomfördes tidigt, var ett sådant tidigt genomförande inte tillräckligt vanligt för att man ska kunna utvärdera om det var förknippat med bättre resultat. Ett tredje övervägande är att den historiska dokumentationen inte är sömlös, och det är möjligt att vårt källmaterial inte fångade upp alla de ingrepp som användes eller återspeglade den verkliga tidpunkten för genomförandet av de ingrepp som identifieras i materialet. Slutligen noterar vi att kausaliteten kan vara komplicerad; de ingripanden som användes kan i sig ha gett upphov till de observerade effekterna, eller så kan de ha fungerat genom att forma uppfattningar om epidemin och orsaka förändringar i omättade privata beteenden. Trots dessa reservationer om detaljerna i tolkningen tyder de samband som upptäcktes i våra analyser starkt på att det aggressiva genomförandet av NPIs resulterade i flackare epidemikurvor och en trend mot bättre övergripande resultat hösten 1918.
I den mån dessa resultat ger belägg för att flera NPIs kan minska influensaspridningen och mildra konsekvenserna av en pandemi, bör de ge information om de nuvarande insatserna i samband med pandemisk beredskap. I synnerhet understryker våra resultat behovet av snabba åtgärder från folkhälsomyndigheternas sida. Det starkaste sambandet mellan högsta dödstal och tidpunkten för NPIs observerades för det antal åtgärder som vidtagits innan CEPID översteg 20/100 000. Om vi utgår från en CFP på 2 % motsvarar detta ungefär de åtgärder som vidtagits innan de dödsfall som orsakats av infektioner hos 1 % av befolkningen i en viss stad hade inträffat. Med tanke på pandemins tillväxttakt och fördröjningen mellan infektion och dödsfall skulle kanske 3-6 % av befolkningen ha smittats vid denna tidpunkt. Detta resultat understryker behovet av mycket snabba insatser för att hejda spridningen av sjukdomen. Samhällen som förbereder sig för att genomföra skiktade NPIs aggressivt kommer sannolikt att uppnå bättre resultat än samhällen som inför sådana interventioner reaktivt, och de kan vara bättre positionerade för att hantera de störningar som orsakas av de strängare interventionerna, t.ex. skolavslutning.
För det sista är en viktig praktisk fråga som kräver ytterligare studier frågan om när sådana interventioner kan mildras. Innebörden av de mönster som observerats i fråga om tidpunkt och svårighetsgrad av andra vågorna 1918 verkar dock tydlig. I avsaknad av ett effektivt vaccin förblir städer som använder NPIs för att mildra effekterna av en pandemi sårbara. I praktiken, och fram till dess att produktionskapaciteten för nödvaccin ökar, innebär detta att städerna i händelse av en allvarlig pandemi troligen kommer att behöva behålla NPIs under längre tid än de 2-8 veckor som var normen 1918.