Fyrafaktors protrombinkomplexkoncentrat för brådskande reversering av vitamin K-antagonister hos patienter med stora blödningar

Vitamin K-antagonister (VKA), t.ex. warfarin, används i stor utsträckning för förebyggande och behandling av arteriell och venös trombos. Även om oralt eller intravenöst K-vitamin och färsk fryst plasma ofta används för att upphäva de antikoagulerande effekterna av warfarin hos patienter som blöder, har detta tillvägagångssätt viktiga begränsningar. Återställandet av hemostas med K-vitamin är beroende av den hepatiska syntesen av K-vitaminberoende prokoagulerande proteiner, faktorerna II (protrombin), VII, IX och X, en process som tar >6 timmar. Färsk fryst plasma ger en omedelbar källa till funktionella vitamin K-beroende koagulationsproteiner, men det krävs ofta stora volymer för att normalisera det internationella normaliserade förhållandet (INR). Detta kan vara problematiskt eftersom det tar tid att matcha blodgrupp och tina och infundera färsk fryst plasma, och de stora volymerna kan leda till vätskeöverbelastning, särskilt hos patienter med nedsatt hjärt- eller njurfunktion.

Artikel se p 1234

Protrombinkomplexkoncentrat (PCC) är ett alternativ till färsk fryst plasma för att reversera VKA-inducerad koagulopati (tabell). PCC, som ursprungligen utvecklades som en källa till faktor IX för behandling av patienter med hemofili B, innehåller 3-faktor PCC faktorerna II, IX och X men lite eller ingen faktor VII. Till skillnad från 3-faktor-PCC innehåller 4-faktor-PCC också betydande mängder faktor VII. Både 3- och 4-faktors PCC innehåller protein C och protein S, och vissa kan också innehålla små mängder heparin, som tillsätts för att förhindra aktivering av koagulationsproteinerna.

PCC innehåller de K-vitaminberoende koagulationsproteinerna i en lyofiliserad form och kan förvaras i rumstemperatur i flera år. Ingen upptining eller blodgruppsanpassning krävs, och efter rekonstitution med en liten volym sterilt vatten (20-40 ml) kan PCC snabbt administreras utan risk för vätskeöverbelastning. Ytterligare fördelar med PCC jämfört med färsk fryst plasma är en försumbar risk för virusöverföring och transfusionsrelaterad akut lungskada.1 Potentiella nackdelar med PCC är ökad kostnad jämfört med färsk fryst plasma och en liten risk för tromboemboliska komplikationer.2 Både plasma och PCC kräver samtidig administrering av K-vitamin för att åstadkomma en hållbar reversering av warfarin eftersom halveringstiden för faktor VII, en viktig vitamin K-beroende koagulationsfaktor, endast är 6-8 timmar, medan warfarin har en halveringstid på flera dagar.

I de nuvarande riktlinjerna rekommenderas 4-faktors-PCC för situationer där snabb reversering av VKA-inducerad koagulopati behövs, t.ex. hos patienter som måste genomgå en brådskande operation eller hos dem som drabbats av en livshotande blödning.1,3-5 Om 4-faktor-PCC inte är tillgängligt kan 3-faktor-PCC användas, och vissa kliniker kompletterar det med färsk fryst plasma eller små mängder rekombinant aktiverad faktor VII (faktor VIIa) som en källa till faktor VII. Icke-aktiverad PCC är att föredra framför aktiverad PCC, som innehåller faktor VIIa samt faktor II, IX och X, eller rekombinant faktor VIIa, eftersom det sannolikt finns en lägre risk för tromboemboliska händelser med icke-aktiverade produkter.6,7 Dessutom ersätter rekombinant faktor VIIa endast 1 av de 4 K-vitaminberoende prokoagulerande proteinerna.

Vilket underlag finns för att stödja användningen av PCC för reversering av VKA-inducerad koagulopati? Två små randomiserade, kontrollerade studier, som omfattade <60 patienter, tyder på att PCC reverserar VKA-inducerad koagulopati snabbare än K-vitamin eller färsk fryst plasma, men de var inte tillräckligt kraftfulla för att visa en förbättring av det kliniska utfallet.8,9 Följaktligen har de flesta bevis som stödjer användningen av PCC för reversering av VKA hittills kommit från observationsstudier.2,10-13 I detta nummer av Circulation rapporterar Sarode et al14 resultaten av en fas III, öppen, randomiserad, kontrollerad fas III-studie som jämförde en 4-faktor PCC med färsk fryst plasma för brådskande reversering av VKA-associerad koagulopati hos 216 patienter med akut blödning. Trots den blygsamma urvalsstorleken och det faktum att studien omfattade 69 centra i USA och Östeuropa tog studien >2 år att genomföra.15 Alla patienter fick intravenöst K-vitamin, och PCC-doserna och antalet plasmaenheter som infunderades beräknades på grundval av den individuella kroppsvikten och INR-värdena vid baslinjen. Mer än 60 % av patienterna presenterade gastrointestinala eller andra ställen med osynliga blödningar, och >10 % hade intrakraniell blödning. De primära resultaten var effektiviteten av det hemostatiska svaret under 24-timmarsperioden från början av studiebehandlingen och andelen patienter som uppnådde ett INR-värde på ≤1,3 inom 30 minuter efter avslutad studieinfusion. Resultaten bedömdes oberoende av en expertkommitté som var blindad för behandlingsallokering.

Medianlängden för PCC-administrationen var 17 minuter jämfört med 148 minuter hos dem som tilldelades färsk fryst plasma, och motsvarande infusionsvolymer var 99,4 respektive 813,5 ml. Andelen patienter som uppnådde effektiv hemostas inom 24 timmar var likartad i de två behandlingsgrupperna (72,4 % jämfört med 65,4 %; noninferiority P=0,0045). Andelen patienter i PCC-gruppen som uppnådde ett INR ≤1,3 inom 30 minuter efter avslutad infusion var 62,2 %, vilket var lägre än de 93,0 % som observerades i en tidigare observationsstudie med samma PCC-protokoll11 , men fortfarande betydligt högre än de 9,6 % i plasmagruppen; en skillnad som förblev tydlig efter 24 timmar. I undergruppen av patienter med synliga eller muskuloskeletala blödningar uppnådde 82,6 % av dem som fick PCC effektiv hemostas efter 4 timmar jämfört med 50,0 % i plasmagruppen (P=0,02). Säkerhetsprofilerna för PCC och färsk fryst plasma var jämförbara, liksom frekvensen tromboemboliska händelser (7,8 % respektive 6,4 %), det genomsnittliga antalet enheter packade röda blodkroppar som transfunderades (1,4 respektive 1,2) och medianlängden på sjukhusvistelsen. Patienterna i PCC-gruppen hade en lägre andel behandlingsrelaterade biverkningar än de som fick plasma (9,7 % respektive 21,1 %). Det fanns 10 dödsfall i PCC-gruppen och 5 i gruppen som fick färsk fryst plasma, men endast 1 dödsfall ansågs vara behandlingsrelaterat.

Vilka konsekvenser har studien av Sarode et al14 för klinisk praxis? För det första ger fyndet av snabbare reversering av INR med en 4-faktor PCC än med plasma ytterligare stöd för riktlinjen som ger PCC företräde framför färsk fryst plasma för patienter som behöver akut reversering av VKA-associerad koagulopati1,3 .-5 Även om den snabbare reverseringen av antikoagulationen som uppnåddes med 4-faktor-PCC inte ledde till effektivare hemostas efter 24 timmar eller till en övergripande förbättring av de kliniska resultaten, stödjer den hemostatiska förbättringen i undergruppen av patienter med muskuloskeletala eller uppenbara blödningar och en lägre förekomst av vätskeöverbelastning denna slutsats. I linje med denna rekommendation licensierade den amerikanska läkemedelsmyndigheten Kcentra (CSL Behring), den 4-faktor-PCC som användes i studien av Sarode et al14 för brådskande reversering av warfarinassocierad koagulopati hos patienter med akuta större blödningar16 .

För det andra understryker den 7-8 % totala frekvensen av tromboemboliska händelser och den 3-4 % frekvensen av behandlingsrelaterad tromboembolism som rapporterades i den här studien vikten av lämplig användning av PCC hos patienter med VKA-associerad koagulopati. Även om direkta bevis för att PCC eller färsk fryst plasma orsakar trombos saknas, finns det betydande bevis för att reversering av antitrombotisk behandling hos riskpatienter är förknippad med en ökning av tromboemboliska händelser. Följaktligen verkar det klokt att begränsa användningen av PCC eller färsk fryst plasma till patienter med stora eller livshotande blödningar eller till dem som kräver akut kirurgi.

Vad är de olösta frågorna? För det första är den optimala PCC-dosen för reversering av VKA-associerad koagulopati fortfarande osäker.17 Även om Sarode et al14 administrerade 4-faktor-PCC i doser på 25 till 50 IE faktor IX per kilo kroppsvikt, hade 30 minuter efter läkemedelsinfusionen 37,8 % av patienterna fortfarande INR-värden >1,3. Det är osäkert om högre doser av PCC skulle ha resulterat i INR-korrigering hos en större andel av patienterna. Resultaten av 2 nyligen avslutade men ännu opublicerade studier som jämför 4-faktor-PCC med plasma för reversering av VKA-associerad koagulopati hos patienter som kräver akut kirurgi eller invasiva ingrepp (Clinical Trial Registration NCT00618098 och NCT00803101) kan bidra till att klarlägga denna fråga.

För det andra behöver vi fortfarande veta om PCC förbättrar det kliniska utfallet hos patienter med VKA-associerad koagulopati som presenterar sig med allvarliga blödningar. De data som för närvarande finns tillgängliga är begränsade till observationsstudier, som är föremål för förväxling och inte ger tillförlitliga bevis för effekt eller säkerhet, och till små randomiserade prövningar.

Studien av Sarode et al14 har viktiga implikationer för framtida forskning. Införandet av flera nya orala antikoagulantia som alternativ till VKA har riktat uppmärksamheten mot behovet av effektiva reverseringsmedel för att hantera patienter med stora blödningar eller de som kräver akut kirurgi eller ingrepp. Specifika antidoter har utvecklats för både dabigatran och orala faktor Xa-hämmare, men deras effektivitet och säkerhet har ännu inte visats.18,19 Försök med reverseringsmedel hos patienter med allvarliga blödningar är en utmaning eftersom det kan vara svårt att erhålla samtycke inom den erforderliga tidsramen hos sådana patienter, en faktor som troligen bidrog till den långsamma rekryteringen i Sarode et al:s studie.14 I idealfallet bör studier med reverseringsmedel inte bara fastställa om behandlingen resulterar i snabbare normalisering av koagulationstester utan även utvärdera om detta i sin tur förbättrar de kliniska resultaten. Stora kliniska prövningar behövs för att visa förbättringar av de kliniska resultaten. Vi har ännu inte sett sådana prövningar hos patienter med VKA-associerade blödningar, och det är ännu mindre troligt att vi kommer att se dem hos patienter som tar de nya orala antikoagulantia, eftersom dessa medel är förknippade med färre blödningar, särskilt intrakraniella blödningar, än warfarin.

Sammanfattningsvis är studien av Sarode et al14 den första rigoröst utformade, noggrant genomförda, randomiserade, kontrollerade studien som visar att 4-faktor PCC ger en snabbare normalisering av INR än färsk fryst plasma hos warfarinbehandlade patienter som presenterar en akut blödning. Dessutom visar studien en förbättring av hemostas med PCC i en undergrupp av sådana patienter. Dessa resultat ger ytterligare stöd för nuvarande riktlinjer som ger företräde åt 4-faktor-PCC framför färsk fryst plasma för hantering av VKA-associerad koagulopati hos patienter med stora eller livshotande blödningar. Denna studie ger också ett ramverk för den framtida utvärderingen av reverseringsmedel hos patienter som behandlas med nya orala antikoagulantia.

Fotnoter