Diskussion
Hittills har endast nekropsstudier beskrivit skador på tunntarmsslemhinnan hos patienter med SSc14, 32; D’Angelo et al. 14 har tidigare nämnt följande SSc-relaterade gastrointestinala slemhinneskador: muskelatrofi, dilatation och/eller fibros i duodenalslingan eller andra segment av tunntarmen (48 % vs. 17 %). I en annan nekropsisk serie noterades också dilaterade lymfkärl som dränerade det inflammerade tarmområdet i SSc.30 Hos SSc-patienter visade små röntgenserier med hjälp av bariummjöl dilaterade duodenumslingor (70 %) och jejunum (71 %) och mer sällan dilaterade ileumslingor samt duodenal/jejunal divertiklar.13, 15, 32, 33 Dessa tidigare serier gällde dock alltid patienter med avancerad SSc som genomgick en radiologisk utredning på grund av mag-tarmsymtom. Således kan symtomatiska SSc-patienter utgöra en undergrupp med den allvarligaste gastrointestinala funktionsnedsättningen, vilket resulterar i en överskattning av hela frekvensen och egenskaperna hos gastrointestinala slemhinneavvikelser. Dessutom är bariummåltid en okänslig metod för att exakt skildra potentiellt blödande gastrointestinala slemhinneskador.
Videokapselendoskopi har rapporterats som ett användbart test för bedömning av gastrointestinala slemhinneavvikelser.19, 31, 34-36 Videokapselendoskopi är faktiskt lätt att utföra och innebär varken strålningsexponering eller allmänbedövning.19, 31, 34-36 Dessutom har resultaten från tidigare serier visat att videokapselendoskopi kan fungera som en tillförlitlig markör för gastrointestinala lesioner, eftersom detta test är normalt hos friska personer.19, 31 Hittills finns det dock inga större studier om videokapselendoskopi vid SSc och följaktligen har prevalensen av gastrointestinala slemhinneavvikelser inte fastställts hos dessa patienter. Denna föreliggande studie som genomfördes på fyra universitetssjukhus är, såvitt vi vet, den första som utvärderat gastrointestinala slemhinneförändringar hos SSc med hjälp av videokapselendoskopi. Vi fann en hög frekvens (52 %) av gastrointestinala slemhinneavvikelser hos SSc med hjälp av videokapselendoskopi. Eftersom vi undersökte 50 SSc-patienter utan föregående urval baserat på klinisk presentation verkade vårt urval vara representativt för hela SSc-populationen. Sammantaget visar våra resultat att gastrointestinala slemhinneavvikelser är vanligt förekommande vid SSc. Dessutom understryker den aktuella studien det faktum att videokapselendoskopi är en tillförlitlig metod för att på ett säkert sätt avslöja både mag- och tunntarmsslemhinneavvikelser vid SSc. Kvaliteten på våra videokapselstudier var utmärkt och fullständig hos alla patienter, och ingen patient utvecklade komplikationer relaterade till videokapselendoskopi.
Ett annat huvudresultat av denna studie är att videokapselendoskopi visade en dominans av vaskulära slemhinneskador som involverade magsäcken (86,7 % av de totala gastriska lesionerna) och tunntarmen (# 50 % av de totala tunntarmslesionerna). Enligt vår erfarenhet visade videokapselendoskopi olika potentiellt blödande kärlskador inom: (i) magen: vattenmelonmage, angiodysplasi och telangiektasi, och (ii) tunntarmen: angiodysplasi och telangiektasi som involverar duodenum/jejunum/ileum. På grund av kapselns närhet till slemhinnan och dess höga förstoringsgrad ger videokapselendoskopi en god övergripande definition av gastrointestinala vaskulära slemhinneförändringar, inklusive vattenmelonmage. I tidigare endoskopiska serier rapporterades vattenmelonmage hos 5,6-22,3 % av SSc-patienterna.2, 11 I den aktuella studien, videokapselendoskopi hos SSc-patienter, fann man att prevalensen av vattenmelonmage var så hög som 18 % hos SSc-patienter som använde videokapselendoskopi. Hos våra patienter visade videokapselendoskopi vattenmelonmage med dess karakteristiska utseende med framträdande, erythematösa ränder som strålar ut på ett ekliknande sätt från antrum till pylorus. Tidigare utredare har också föreslagit att videokapselendoskopi kan vara användbart för att upptäcka vattenmelonmage.34-37 Faktum är att videokapselendoskopi hos 128 patienter med obskyra gastrointestinala blödningar och normal gastroskopi avslöjade vattenmelonmage i 4,7 % av fallen.34 Våra fynd stämmer överens med tidigare uppgifter. Av våra nio SSc-patienter med vattenmelonmage som upptäcktes med videokapselendoskopi uppvisade tre patienter som presenterade järnbristanemi antral gastrit vid gastroskopi. Dessa uppgifter kan delvis förklaras av att mönstret med vattenmelonmage på gastroskopi kan misstolkas som antral gastrit. Däremot kan videokapselendoskopi betraktas som ”fysiologisk” endoskopi, utan behov av maguppblåsning och efterföljande komprimering av kärlsystemet (med minskat blodflöde i de vaskulära ektasierna), vilket resulterar i framträdande vattenmelonmage.35 Sammantaget understryker vår studie det faktum att videokapselendoskopi kan vara ett användbart test för att identifiera vattenmelonmage i ett tidigt skede, vilket leder till lämplig hantering och terapi hos SSc-patienter.
Den aktuella studien visade dessutom att sju av 15 SSc-patienter (46,7 %) samtidigt uppvisade gastriska och tunntarmiga vaskulära lesioner. Således tyder våra resultat på att både gastriska och tunntarmens vaskulära slemhinnelesioner är ett kontinuum av digestiv vaskulopati relaterad till SSc.
Och även om de patologiska mekanismerna för gastrointestinal involvering i SSc fortfarande är okända, har det postulerats att försämring av tunntarmen vid SSc kan vara ett resultat av progressiv utveckling av histologiska lesioner som liknar de som finns i huden.2-4, 7-9 Följande stadier av sklerodermatös involvering har föreslagits: vaskulär skada (grad 0), neurogen involvering (grad 1) och myogen involvering (grad 2).2-4, 7-9 Vaskulär skada (grad 0) kan orsaka både tarmens hypoperfusion och ischemi, vilket resulterar i tidig subklinisk dysfunktion.2-4, 7-9 Som stöd för denna hypotes har en prospektiv endoskopisk studie med laser-Dopplerflödesmätare visat att det genomsnittliga blodflödet från duodenal- och magslemhinnan var signifikant reducerat hos SSc-patienter, med 54 % respektive 61 %, jämfört med friska frivilliga.38 I en annan serie uppvisade SSc-patienter också ett signifikant reducerat blodflöde från magslemhinnan.39 Våra fynd är i enlighet med dessa tidigare uppgifter. I detta fall verkade gastrointestinala vaskulära slemhinneförändringar uppträda tidigt i förloppet av SSc. För det första förekom vattenmelonmage oftare inom de första tre åren efter diagnosen av SSc; hos en av dessa patienter (11,1 %) föregick vattenmelonmage debuten av SSc. Dessa sistnämnda uppgifter tyder på att utvärdering av SSc (inklusive klinisk undersökning, antinukleära antikroppar, videokapillaroskopi av nagelfalsen) bör utföras vid diagnos av vattenmelonmage, eftersom systemiska manifestationer kan föregå kutan försämring vid SSc. För det andra var medianlängden av SSc hos våra patienter kort (<5 år), efter diagnos av tunntarmens vaskulära slemhinnelesioner med hjälp av videokapselendoskopi.
Från en praktisk synvinkel verkar kunskap om prediktiva faktorer för potentiellt blödande gastrointestinala vaskulära slemhinnelesioner vara avgörande, för att förbättra tidig diagnos och behandling av denna undergrupp av SSc-patienter. Ett relevant resultat i vår studie var således en högre prevalens av potentiellt blödande gastrointestinala vaskulära slemhinnelesioner hos patienter med lcSSc än hos dem med dcSSc, vilket är i enlighet med tidigare uppgifter. Vissa forskare har faktiskt observerat att gastrointestinal motorisk nedsättning tenderar att vara mer framträdande hos patienter med lcSSc.7, 9 I en serie på 264 SSc-patienter uppvisade dessutom ungefär två tredjedelar av de 15 patienter som uppvisade vattenmelonmage, lcSSc.2
I litteraturen fann vi dessutom att 0-9 % av SSc-patienter med vattenmelonmage uppvisade anti-Scl70-antikroppar.2, 40, 41 I det här fallet noterade vi också att endast 12,2 % av SSc-patienterna med gastrointestinala vaskulära slemhinnelesioner hade anti-Scl70-antikroppar. Det sistnämnda resultatet tyder på att anti-Scl70-antikroppar kan vara en negativ prediktiv parameter för gastrointestinala vaskulära slemhinnelesioner hos SSc-patienter. Däremot observerade vi ett samband mellan gastrointestinala vaskulära slemhinnelesioner och förekomst av anti-centromer-antikroppar. Nyligen föreslogs anti-RNA polymeras III-antikropp som en prediktiv faktor för vattenmelonmage hos SSc-patienter.40, 42 Den aktuella studien stöder inte dessa uppgifter. Faktum är att vi inte fann någon korrelation mellan förekomsten av anti-RNA polymeras III-antikroppar och vare sig vattenmelonmage eller potentiellt blödande gastrointestinala vaskulära slemhinnelesektioner.
För övrigt har Sulli et al. 43, 44 tidigare nämnt att högre NVC-poäng (för förlust av kapillärer och desorganisation) var korrelerade med oesofageal involvering. I detta fall utvecklade SSc-patienter med potentiellt blödande gastrointestinala vaskulära slemhinnelesioner på videokapselendoskopi, jämfört med dem som inte hade det, oftare SSc-relaterad allvarlig kutan vaskulopati såsom digitala sår (86,7 % jämfört med 57,1 %). Denna grupp SSc-patienter uppvisade dessutom samtidigt högre NVC-poäng vid videokapilloskopi av nagelfalsen. Vår studie visar således en stark korrelation mellan förekomsten av gastrointestinala vaskulära slemhinneskador på videokapselendoskopi samt allvarlig: (i) klinisk kutan vaskulopati (dvs. digitala sår) och (ii) mikrovaskulära avvikelser vid videokapilläroskopi av nagelfalsen, vilket visas av högre värden på NVC-poängen. Intressant nog stöder våra resultat teorin att SSc-relaterad diffus vaskulopati är ansvarig för både kutana och digestiva vaskulära lesioner. Sammantaget visar vår serie att spikvecks videokapillaroskopi är ett användbart test vid handläggning av SSc-patienter. Faktum är att NVC-poängen bör beräknas rutinmässigt, eftersom det kan leda till identifiering av SSc-patienter som löper högre risk att utveckla gastrointestinala vaskulära slemhinnelesioner.
Den aktuella studien understryker också ett tydligt samband mellan förekomst av gastrointestinala vaskulära slemhinnelesioner och järnbristanemi vid SSc. Intressant nog uppvisade sex av våra SSc-patienter med järnbristanemi och normal gastroskopi vaskulära slemhinnelesioner som involverade tunntarmen vid videokapselendoskopi. Dessa senare fynd visar att videokapselendoskopi bör utföras för att avslöja förekomst av kärlskador i tunntarmen (telangiektasier, angiodysplasier) hos: (i) SSc-patienter med järnbristanemi och normal gastroskopi/koloskopi, och (ii) ihållande anemiska vattenmelonmagsjuka patienter med SSc hos vilka gastroskopi efter lämplig endoskopisk behandling endast visar en mild remanens av antral vaskulär ektasi. I slutändan kan detta leda till bättre riktad endoskopisk behandling.
Ett annat huvudresultat i vår studie var att en SSc-patient uppvisade duodenal och jejunal villusatrofi vid systematisk videokapselendoskopi. Histologisk analys av duodenala biopsiprover bekräftade diagnosen celiaki hos denna patient som inte uppvisade några kliniska tecken på celiaki. Autoantikroppsscreening avslöjade antikroppar mot vävnadstransglutaminas. Tre tidigare studier visade också att celiaki är vanligare hos SSc-patienter än i den allmänna befolkningen (4-8 % jämfört med 1 %); de flesta av deras SSc-patienter hade asymtomatisk celiaki.45-47 Sammantaget, eftersom celiaki är förknippat med ökad risk för lymfom, tyder våra resultat på att screening av celiakiantikroppar (antikroppar mot vävnadstransglutaminas) kan vara användbart för att avslöja celiaki på ett tidigt stadium hos patienter med SSc.
Få utredare har beskrivit förvärvad intestinal lymphangiektasi vid SSc, vilket leder till proteinförlorande enteropati.32, 48 De spekulerade i att förvärvad tunntarmslymphangiektasi kan vara relaterad till intestinal skleros som resulterar i lymfatisk obstruktion.32, 48 I vår studie uppvisade åtta SSc-patienter tunntarmslymphangiektasi vid videokapsel endoskopi. Trots detta hade endast en av dessa patienter malabsorptionssyndrom och de övriga sju patienterna uppvisade inte malabsorptionssyndrom och/eller proteinförlorande enteropati.
En sista relevant observation kan dras från vår studie. Tidigare författare har faktiskt funnit ökad risk för cancer för SSc.49, 50 När det gäller den mekanism som ligger till grund för detta samband mellan SSc och högre frekvens av cancer kan DNA-skador, inducerade av reaktiva syrearter, både i mesenkymala och intilliggande epitelceller, vara den primära orsaken till transformationen. Man har funnit en högre frekvens av kromosombrott i fibroblaster och perifera blodlymfocyter, som båda spontant frigör väteperoxid, som diffunderar genom membranen och leder till skadat DNA.40, 41 Vi fann att upp till 4 % av SSc-patienterna utvecklade gastrointestinal malignitet. Våra resultat tyder på att videokapselendoskopi är ett användbart test för att avslöja gastrointestinal cancer vid SSc.
Slutsatsen är att vår studie visar både nyttan och säkerheten hos videokapselendoskopi för att identifiera gastrointestinala slemhinneavvikelser hos SSc-patienter. Våra resultat belyser också en markant dominans av potentiellt blödande gastrointestinala vaskulära slemhinneskador vid SSc. Detta tyder på att videokapselendoskopi bör utföras för att avslöja förekomst av tunntarmens kärlskador hos: (Detta kan leda till att man upptäcker tecken på att tunntarmskador förekommer hos i) SSc-patienter med järnbristanemi av okänt ursprung och normal gastroskopi/kolonoskopi och ii) ihållande anemiska vattenmelonmagsjuka patienter med SSc hos vilka gastroskopi efter lämplig endoskopisk behandling endast visar en mild remanens av antral vaskulär ektasi. Videokapselendoskopi kan leda till bättre riktad behandling av SSc-patienter som uppvisar potentiellt blödande gastrointestinala lesioner. Dessutom understryker vår studie ett starkt samband mellan gastrointestinala vaskulära slemhinnelesioner och förekomst av allvarlig extra-digestiv kutan vaskulopati (dvs. digitala sår och högre NVC-poäng). Detta stöder teorin att SSc-relaterad diffus vaskulopati är ansvarig för både kutana och digestiva vaskulära lesioner. Därför föreslår vi att NVC kan vara ett användbart test för att hantera SSc-patienter. Faktum är att NVC-poängen bör beräknas rutinmässigt, eftersom det kan resultera i identifiering av SSc-patienter med högre risk för att utveckla potentiellt blödande gastrointestinala vaskulära slemhinnelesektioner.