Abstract
Användning av 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) på mushuden resulterar i en stor och snabb induktion av epidermalt ornitin-dekarboxylas (ODC); EC 4.1.1.17), en fenotypisk förändring som föreslås vara avgörande för främjandet av hudtumörer. Induktion av ODC-aktivitet av TPA hämmades av föregående behandling av huden med hämmare av prostaglandinsyntesen i ordningen indometacin > naproxen > flufenaminsyra > acetylsalicylsyra. Däremot var dexametason, ett steroidalt antiinflammatoriskt läkemedel, ineffektivt vid en dos på 280 nmol.
Den hämmande effekten av indometacin på ODC-induktion visade sig vara specifik. Den 280-nmol dos indometacin som hämmade induktionen av ODC-aktivitet med 80 % hämmade inte induktionen av TPA av S-adenosylmethionindekarboxylas och cykliskt adenosin 3′:5′-monofosfatfosfodiesteras (EC 3.1.4.17) aktiviteter. Dessutom påverkade indometacinbehandling varken normal epidermal proteinsyntes eller DNA-syntes.
Hämningen av prostaglandinsynteshämmare av induktionen av ODC-aktivitet av TPA övervanns helt genom samtidig applicering av cirka 25 till 100 nmol prostaglandiner E1, E2, D2 eller 6,9-thio-analogen av prostaglandin I2 med TPA. Däremot var prostaglandiner F1α och F2α, 6-keto-prostaglandin F1α eller arakidonsyra i doser på så mycket som 100 nmol ineffektiva. Applicering av 17 nmol TPA ledde till en ungefär 3-faldig ökning av epidermala nivåer av prostaglandiner E och F, och den ökningen blockerades av förbehandling med 280 nmol indometacin.
Applicering av 280 nmol indometacin före varje TPA-behandling hämmade signifikant bildandet av hudpapillom. Enbart prostaglandin E2 kunde varken inducera epidermal ODC-aktivitet eller främja hudtumörer i ett initierings/främjande experiment. Däremot observerades en potentiering av TPA-inducerad ODC-aktivitet av prostaglandin E2.
Fyndet att applicering av indometacin före TPA-behandling hämmar ackumuleringen av prostaglandiner, induktionen av ODC-aktivitet och bildandet av hudpapillom tyder på att (a) prostaglandiner E1, E2, D2 och I2 kan spela en roll i induktionen av ODC-aktivitet av TPA och att (b) TPA-inducerad ODC-aktivitet kan vara en viktig komponent i mekanismen för främjande av hudtumörer.