Normal kroppstemperatur och definition av feber
Den normala kroppstemperaturen varierar visserligen under dagen, men den ligger på cirka 37,0 °C och styrs av det termoregulatoriska centret i främre hypotalamus. En normal variation på 0,5°C (0,9°F) förekommer inom individer beroende på tid på dygnet. Baserat på en studie som utfördes på 148 friska vuxna ansågs en morgontemperatur på >37,2°C eller en eftermiddagstemperatur på >37,7°C som feber . Muntemperaturen från mer än 700 mätningar hos dessa vuxna varierade från 35,6 °C till 38,5 °C med ett medelvärde på 36,8 °C ± 0,4 °C . Lägre nivåer förekom vid 06.00 på morgonen och högre nivåer förekom mellan 16.00 och 18.00. Den 99:e percentilen för friska vuxna angavs av den maximala normala muntemperaturen 37,2°C vid 06.00 på morgonen och 37,7°C vid 16.00 på eftermiddagen, Detta utgör grunden för gränsvärdena för feber, som skiljer sig åt beroende på tid på dygnet.
På grund av denna variation och med tanke på att storleken och betydelsen av en förhöjd temperatur beror på den specifika patientpopulationen, har ett stort antal definitioner av feber rapporterats i litteraturen, och det finns för närvarande inget samförstånd. Även om en kroppstemperatur på 38,0 °C används som gränsvärde för feber i flera definitioner , kan en kroppstemperatur på 38,3 °C (101°F) vara mer allmänt accepterad för att representera feber hos intensivvårdspatienter, och denna temperatur rekommenderas i riktlinjerna för utvärdering av ny feber hos kritiskt sjuka vuxna patienter .
En exakt temperaturmätning är avgörande för patientens behandling. Muntermometrar är opraktiska, och axillärtemperaturmätningar rekommenderas inte hos kritiskt sjuka patienter, eftersom de underskattar den verkliga temperaturen avsevärt . På intensivvårdsavdelningen mäts därför temperaturen med ett antal olika metoder, inklusive termistorer på intravaskulära, blås-, esofagus- eller rektalsonder, utöver infraröda tympanmembran- och temporalartärtermometrar. Även om lungartärkatetern har betraktats som den ”gyllene standarden” för mätteknik, finns det i de flesta situationer relativt små skillnader mellan de andra vanligt förekommande metoderna .
Fiber och hypertermi
De viktigaste orsakerna till onormalt förhöjda temperaturer hos kritiskt sjuka patienter kan i stort sett klassificeras som infektiös feber, icke-infektiös feber och hypertermi-syndrom . Infektiösa etiologier av feber inkluderar bakteriella, virala, svampiga, parasitära och protozoala typer. Bakterieinfektioner är den vanligaste etiologin och är vanligtvis förknippade med positiva odlingar. De vanligaste platserna för bakterieinfektioner hos kritiskt sjuka patienter är de nedre luftvägarna, urinvägarna, det primära blodomloppet och den intraabdominella regionen . Icke-infektiösa orsaker till feber är också vanliga och omfattar hjärtinfarkt, pankreatit, överkänslighetsreaktioner på läkemedel, transfusionsreaktioner, venös tromboembolisk sjukdom, djupa hematom på kroppsstället och neurogen feber, t.ex. efter subarachnoidalblödning. Hypertermiasyndrom inkluderar värmeslag, neuroleptiskt malignt syndrom, malign hypertermi, allvarlig tyreotoxikos, feokromocytom och binjurekris .
Thermostaten, som reglerar rumstemperaturen i ett hem, kan jämföras med det sätt på vilket hypotalamus reglerar kroppens kärntemperatur. Termostatinställningen i det hypotalamiska termoregleringscentret förskjuts uppåt vid feber av infektiösa eller icke-infektiösa orsaker, dvs. vid feber förskjuts ”börvärdet” i hypotalamus uppåt från ”normotermi”-inställningen till febrila nivåer. Förhöjda nivåer av prostaglandin E2 i hypotalamus tycks utlösa den höjda setpointen, vilket resulterar i aktivering av neuroner i det vasomotoriska centret som påbörjar vasokonstriktion och av värmekänsliga neuroner som sänker sin eldningsfrekvens och ökar värmeproduktionen i periferin .
I motsats till handlingarna under feber förblir inställningen av det termoreglerande centret under hypertermi oförändrad på normotermiska nivåer, medan kroppstemperaturen ökar på ett okontrollerat sätt och åsidosätter förmågan att förlora värme. Exogen värmeexponering och endogen värmeproduktion är två mekanismer genom vilka hypertermi kan resultera i farligt höga inre temperaturer.
Då det inte finns några tydliga medicinska definitioner för feber eller hypertermi hos kritiskt sjuka patienter, skiljde sig de definitioner som användes i varje studie i denna genomgång åt. Onormalt förhöjda temperaturer kategoriserades som feber, som kontrolleras av det hypotalamiska termoregleringscentret, eller hypertermi, där kroppstemperaturen ökar utan kontroll av termoregleringscentret. Dessutom definierades hög feber som feber med markant förhöjda kroppstemperaturer (t.ex. >39,5 °C) i flera studier. I denna översikt har vi därför använt dessa termer för förhöjda kroppstemperaturer baserat på definitionerna i varje studie.
Kroppstemperaturavvikelser och mortalitet hos intensivvårdspatienter
Rapporter om feberns inverkan på mortaliteten hos intensivvårdspatienter är inkonsekventa; vissa studier tyder på att feber kan bidra till mortaliteten, medan en nyligen genomförd meta-analys har föreslagit att förekomsten av feber i sig kanske inte ökar mortaliteten . Peres Bota et al. rapporterade att patienter med feber hade signifikant ökad dödlighet jämfört med patienter med normotermi (35,3 % jämfört med 10,3 %, P < 0,01) i en prospektiv studie av feber bland 493 vuxna intensivvårdspatienter . Feber (kärntemperatur ≥38,3 °C) hos 139 (28,2 %) patienter förekom främst vid intagningen på intensivvårdsavdelningen (76,3 %) och var av infektiöst ursprung (55 %). Den vanligaste icke-infektiösa orsaken till feber var postoperativ feber (19 %). Circiumaru et al. studerade prospektivt feber (kärntemperatur ≥38,4 °C) vid 100 på varandra följande intagningar av 93 patienter under en 4-månadersperiod och fann feber bland 70 % av intagningarna . Det fanns liknande proportioner av infektiösa och icke-infektiösa etiologier, och de flesta febern varade <5 dagar. Förekomsten av långvarig feber (>5 dagar) var förknippad med ökad dödlighet (62,5 % jämfört med 29,6 % för långvarig feber respektive feber, P < 0,0001).
Laupland et al. studerade feber hos 20 466 kritiskt sjuka vuxna patienter med och utan infektion från 2000 till 2006 . Den kumulativa incidensen av feber (kärntemperatur ≥38,3 °C) och hög feber (kärntemperatur ≥39,5 °C) var 44 % respektive 8 %. Positiva bakterieodlingar var förknippade med 17 % respektive 31 % av episoderna med feber och hög feber. Även om förekomsten av feber inte var förknippad med ökad dödlighet var förekomsten av hög feber förknippad med en signifikant ökad risk för dödsfall (12 % respektive 20,3 %, P < 0,0001). Det föreslogs att hög feber kunde leda till komplikationer som hjärtarytmier, takykardi, ökat syrebehov, kramper och hjärnskador .
När det gäller sambandet mellan feber och dödlighet hos intensivvårdspatienter är effekten av feber inkonsekvent, och närvaron av feber i sig kanske inte bidrar till den ökade dödligheten, vilket föreslogs i en nyligen genomförd meta-analys . Mer specifikt kan dock hög feber (≥39,5°C) och långvarig feber (>5 dagar) förknippas med en ökad risk för dödlighet .
Det har dock inte ägnats någon större uppmärksamhet åt hypotermi, som också har förknippats med en ökad risk för dödlighet hos kritiskt sjuka patienter . Laupland et al. utvärderade 10 962 intensivvårdspatienter och 10 % av patienterna hade mild hypotermi (35,0 °C-35,9 °C), 5 % hade måttlig hypotermi (32 °C-34,9 °C), 1 % hade allvarlig hypotermi (<32 °C), 21 % av patienterna hade mild feber (38,3 °C-39,4 °C) och 5 % hade hög feber (>39,5 °C) vid presentationen. Normotermi förekom hos 6 133 patienter (55 %). Den totala dödligheten hos dessa intensivvårdspatienter var 18 %: 14 % med normotermi, 22 % med mild hypotermi, 38 % med måttlig hypotermi, 60 % med svår hypotermi, 18 % med mild feber, 21 % med hög feber och 30 % med blandade temperaturavvikelser. Även om feber vid presentationen inte var förknippad med en signifikant ökad risk för dödsfall var hypotermi en oberoende prediktor för dödsfall hos patienter på medicinska intensivvårdsavdelningar . Därför kan hypotermi vara en viktig och potentiellt modifierbar faktor som är förknippad med en ökad risk för död hos kritiskt sjuka patienter.
Kroppstemperaturavvikelser hos patienter med svår sepsis
Fiber är kanske inte alltid förknippad med en ökad risk för dödlighet hos patienter med sepsis. En nyligen genomförd retrospektiv studie med data från Australien, Nya Zeeland och Storbritannien rapporterade att en förhöjd högsta kroppstemperatur under de första 24 timmarna efter intagningen på intensivvårdsavdelningen var förknippad med minskad dödlighet på sjukhuset hos patienter med infektion . Den lägsta mortalitetsrisken fanns bland patienter med en temperatur mellan 39 °C och 39,4 °C. Däremot var mortalitetsrisken ökad bland patienter med samma temperaturintervall som inte hade någon infektion.
På samma sätt observerades i studien Fever and Antipyretic in Critically Ill Patients Evaluation (FACE) en tendens till minskad 28-dagarsdödlighet hos septiska patienter med en temperatur ≥39,5 °C, medan motsatsen påvisades för icke-septiska patienter med en temperatur ≥39,5 °C . Swenson et al. analyserade prospektivt 823 vuxna kirurgiska intensivvårdspatienter med sepsis relaterad till blodströmsinfektioner mellan 1996 och 2005 där feber definierades som en temperatur ≥38,5 °C . Dödsfallet inträffade hos 148 patienter med blodströmsinfektioner (18,0 %), och 541 (65,7 %) patienter var febriga vid diagnosen. Dödligheten hos patienterna med och utan feber var 12,9 % respektive 27,7 % (P < 0,0001). En högre maximal temperatur var skyddande mot mortalitet (OR = 0,60, P < 0,0001). Som ett resultat av detta föreslog författarna att feber under en blodströmsinfektion förbättrar överlevnaden hos kirurgiska patienter med sepsis.
Däremot kan hypotermi vara förknippad med en ökad risk för dödlighet hos patienter med allvarlig sepsis, vilket framgår av tidigare stora prövningar (tabell 1) . Incidensen av hypotermi (<35,5 °C) var 9 % i Methylprednisolone Severe Sepsis Study, 10 % i Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study of Glucocorticoid Therapy och 9,6 % i Ibuprofen Sepsis Study, och alla dessa studier omfattade endast patienter med svår sepsis. Förekomsten av 28- eller 30-dagarsdödlighet hos patienter med hypotermi jämfört med patienter utan hypotermi i dessa studier var 62 % jämfört med 26 %, 57 % jämfört med 28 % respektive 70 % jämfört med 35 %. Incidensen av hypotermi i NORASEPT II-studien, där endast patienter med septisk chock ingick, var 21 %. Dödligheten hos patienter med hypotermi och patienter utan hypotermi var 59 % respektive 34 %. Resultaten från den nyligen genomförda studien som vi genomförde överensstämmer också med dessa resultat (tabell 1) . Sammanfattningsvis kan hypotermi komplicera svår sepsis hos cirka 10-20 % av patienterna och kan vara förknippad med en dödlighetsrisk som är dubbelt så stor som hos icke-hypotermiska patienter.
Och även om det finns flera rapporter om avvikelser i kroppstemperaturen hos patienter med sepsis finns det relativt lite information om hur hypertermi eller hypotermi påverkar sjukdomens svårighetsgrad och utfall hos patienter med svår sepsis. Vi undersökte sambandet mellan kroppstemperatur, sjukdomens svårighetsgrad och patientutfall hos patienter med en definitiv diagnos av svår sepsis i en prospektiv, multicenter, observationsstudie . Sexhundratjugofyra patienter med svår sepsis grupperades enligt sin kroppstemperatur i sex kategorier baserat på temperaturdata från APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II): ≤35,5°C, 35,6°C-36,5°C, 36,6°C-37,5°C, 37,6°C-38,5°C, 38,6°C-39,5°C och ≥39,6°C. Patienter med en temperatur ≤36,5 °C hade signifikant sämre SOFA-poäng (Sequential Organ Failure Assessment) jämfört med patienter med en temperatur >37,5 °C på inskrivningsdagen. Även om mortaliteten inte var relaterad till kroppstemperaturintervall ≥37,6 °C jämfört med referensintervallet 36,6 °C-37,5 °C, var den relativa risken för 28-dagarsdödlighet betydligt större hos patienter med 35,6 °C-36,5 °C och ≤35,5 °C (oddskvot 2,032 respektive 3,096) (tabell 2). När patienterna delades in i grupper baserat på förekomst (≤36,5°C, n = 160) eller avsaknad (>36,5°C, n = 464) av hypotermi hade de med hypotermi sämre fysiologisk svårighetsgrad och signifikant högre 28-dagars- och sjukhusdödlighet än de utan hypotermi (tabell 3). Förekomsten av hypotermi var en oberoende prediktor för 28-dagars mortalitet, och skillnaderna mellan patienterna med och utan hypotermi observerades oberoende av förekomsten av septisk chock.
Behandling av feber hos kritiskt sjuka patienter och patienter med svår sepsis
Flera studier har föreslagit att undertryckandet av den febrila responsen med febernedsättande läkemedel kan försämra patienternas resultat; Denna slutsats bygger dock på kliniska prövningar med otillräckliga urvalsstorlekar för att upptäcka skillnader i dödlighet. En metaanalys av Hammond och Boyle visade att hos kritiskt sjuka patienter, inklusive patienter med neurologiska skador, sänkte nyare metoder för fysisk kylning och kontinuerliga infusioner av febernedsättande läkemedel mer effektivt temperaturen än konventionell fysisk kylning respektive bolusdosering av febernedsättande läkemedel . En annan metaanalys visade att febernedsättande behandling inte har någon signifikant inverkan på dödligheten hos septiska patienter (poolad OR 1,08, 95 % CI 0,6-1,96) . Även om antipyretisk behandling av kritiskt sjuka vuxna patienter kan vara säker och genomförbar är effekten av temperaturkontroll på dödligheten hos febriga kritiskt sjuka patienter fortfarande okänd.
Motstridiga resultat har rapporterats i nyligen genomförda studier där man undersökt dödligheten i samband med feberkontroll hos patienter med sepsis med hjälp av antipyretisk behandling eller extern kylning . I FACE-studien undersöktes det oberoende sambandet mellan feber och användning av febernedsättande behandling och dödligheten hos kritiskt sjuka icke-neurologiska patienter med och utan sepsis (n = 1 425). De rapporterade att behandling med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) eller paracetamol oberoende av varandra ökade 28-dagarsdödligheten hos septiska patienter (NSAID: justerad OR 2,61, P = 0,028; paracetamol: justerad OR 2,05, P = 0,01), men inte hos icke-septiska patienter . Feberkontroll genom extern kylning för vasopressorkrav vid septisk chock har utvärderats i en randomiserad, kontrollerad multicenterstudie . Febrila patienter med septisk chock som krävde vasopressorer, mekanisk ventilation och sedering tilldelades extern kylning (n = 101) för att uppnå normotermi (36,5 °C-37 °C) under 48 timmar eller ingen extern kylning (n = 99). Den primära endpointen var antalet patienter med en 50 % minskning av vasopressordosen vid baslinjen efter 48 h. En minskning av vasopressordosen var betydligt vanligare med extern kylning efter 12 timmars behandling (54 % jämfört med 20 %; absolut skillnad, 34 %; 95 % KI -46 till -21, P < 0,001). Omvändning av chock under intensivvårdsvistelsen var signifikant vanligare med kylning, och kylningsgruppen hade signifikant lägre 14-dagarsdödlighet (19 % vs. 34 %; absolut skillnad, -16 %; 95 % KI -28 till -4, P = 0,013). Därför kan feberkontroll med hjälp av extern kylning minska vasopressorkraven och den tidiga dödligheten vid septisk chock. Det krävs dock ytterligare forskning för att belysa feberns roll och dess kontroll hos patienter med svår sepsis .
.